中性粒細胞的功能及其與自身免疫性疾病關聯性研究進展①

劉義慶 盧冰如 綜述 張炳昌 趙躍然 審校 （山東大學附屬省立醫院，濟南 250021）

中性粒細胞的功能及其與自身免疫性疾病關聯性研究進展①

劉義慶 盧冰如 綜述 張炳昌 趙躍然 審校 （山東大學附屬省立醫院，濟南 250021）

中性粒細胞是人體內最主要的固有免疫細胞之一，感染及炎癥發生時，在趨化因子作用下第一時間募集到疾病發生位點。細菌、真菌及病毒等病原微生物感染過程中，中性粒細胞通過吞噬殺傷和分泌抗菌物質發揮其固有免疫作用。近年來研究發現，中性粒細胞可以分泌多種細胞因子發揮免疫調節作用，中性粒細胞的免疫調節功能越來越受到重視。NETs是新發現的中性粒細胞抗感染機制，能夠網絡病原菌限制其散播范圍，提高局部抗菌物質濃度消除病原菌。中性粒細胞是人體內最重要的炎癥介導細胞，其具有在炎癥發生過程中趨化、游出、釋放炎癥介質及蛋白酶類的生物學特性，可以引起廣泛的組織損傷。NETs在發揮胞外抗菌作用的同時，限制各種抗菌性顆粒蛋白的擴散能夠減少中性粒細胞引起的組織損傷，但同時NETs的形成及清除障礙會加重某些自身免疫性疾病的嚴重程度。此外，中性粒細胞分泌的細胞因子、機體抗中性粒細胞胞漿抗體的產生在自身免疫病發病機制中也有重要作用。本文旨在著重對中性粒細胞在感染及炎癥中的免疫功能、NETs的功能和形成機制以及中性粒細胞在某些常見自身免疫病發病中的作用進行簡單綜述。

1 中性粒細胞在感染及炎癥中的免疫功能

1.1 中性粒細胞活化及其固有免疫作用 感染發生時，中性粒細胞在各種趨化因子如IL-8、IL-1β、TNF、內毒素、前列腺素類及白三烯（LTs）等作用下，迅速從外周循環中募集到感染位點發揮其固有免疫作用。中性粒細胞內含有多種顆粒，嗜天青顆粒（初級顆粒）、特異性顆粒（次級顆粒）、明膠酶顆粒及分泌小泡等。分泌小泡膜含有多種與中性粒細胞活化相關的膜蛋白，如 CD11b/CD18（β2類整合素）、補體受體 1（CR1）、CD14、CD16、甲?；荏w等。中性粒細胞表面CD62L分子與激活的內皮細胞表面的P-選擇素結合后，激活富含VAMP-2的分泌小泡與細胞膜融合，使得中性粒細胞活化膜蛋白上調，釋放中性粒細胞胞漿蛋白，進一步趨化炎癥細胞，促進炎癥反應進程［1，2］。由于在這一炎癥臨界階段分泌小泡胞吐作用不會導致蛋白酶的釋放，可以有效的避免組織損傷。中性粒細胞活化機制可能與上調內皮細胞表面細胞間黏附分子的表達、增加腫瘤壞死因子產生、血小板活化內皮素-1分泌增加和高脂血癥以及細胞因子IL-1、1L-6和IL-8等有關［3］。此外，補體 C5a、LPS、PAF、f-MLP 等也可激活中性粒細胞?；罨闹行粤＜毎诟腥疚稽c吞噬病原微生物，形成吞噬小體，吞噬小體與嗜天青顆粒融合引起后者脫顆粒使得酶類注入吞噬小體;同時活化的中性粒細胞觸發胞膜上的NADPH氧化酶，引起中性粒細胞呼吸爆發，產生大量活性氧代謝產物，病原微生物在酶類及活性氧共同作用下被殺傷降解。蛋白酶類及活性氧的產生和釋放同時會造成嚴重的組織損傷。

1.2 中性粒細胞免疫調節功能 中性粒細胞通過分泌多種細胞因子發揮免疫調節作用，其分泌的細胞因子包括 IL-8、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、集落刺激因子（GSF）等［4］。作為第一時間到達感染發生位點的免疫細胞，中性粒細胞分泌的細胞因子在單核巨噬細胞及樹突狀細胞（DC）的活化和募集反應中起重要作用［5，6］。IL-10是一種多效性免疫調節及抗炎細胞因子，可以下調Th1型輔助T細胞分化所需細胞因子、MHCⅡ類分子及巨噬細胞活化聯合刺激因子的表達，調節適應性免疫應答類型。中性粒細胞內含有少量的IFN-γ存儲，同時可以在IL-12誘導下合成并釋放IFN-γ，通過自分泌作用IFN-γ又可以刺激IL-12的生成，形成正反饋機制;IL-12和 IFN-γ共同刺激Th1細胞，有利于遲發超敏反應［7］。另外，IL-12和IFN-γ可以協同刺激CTL細胞的增殖和分化，從而增強后續細胞免疫反應。BAFF是1999年發現的腫瘤壞死因子超家族成員之一（又名 BLyS、THANK、TALL-1、TNFSF13B 和zTNF4），它能與B 淋巴細胞特異性結合并誘導其增生、分化并分泌免疫球蛋白，在體液免疫中發揮重要作用［8］。中性粒細胞是BAFF主要表達細胞之一，IL-10、IFN-γ和IFN-α可以刺激其表達，從而激活B淋巴細胞調節體液免疫進程。BAFF有膜結合蛋白和可溶性配體（hs-BAFF）兩種存在形式，有研究顯示在中性粒細胞性滲出物中G-CSF能夠刺激中性粒細胞合成及分泌可溶性B淋巴細胞活化因子（BLyS），參與自身免疫性反應［9］。

2 中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）

2.1 新的胞外殺菌機制:中性粒細胞胞外誘捕網中性粒細胞胞外誘捕網（Neutrophil extracellular traps，NETs）是新發現的中性粒細胞抗感染機制，2004年由Brinkmann等在Science雜志上首次提出［10］。NETs由染色質DNA及中性粒細胞顆粒蛋白組成，所含蛋白多為易于結合DNA的陽離子殺菌性蛋白，包括組蛋白、防御素、彈性蛋白酶、蛋白酶3、肝素結合蛋白、組織蛋白酶G、乳鐵蛋白及髓過氧化物酶等［11］。體外實驗中，成熟中性粒細胞在PMA、IL-8、LPS刺激下能夠釋放染色質及顆粒蛋白構成NETs;在體內，自發性闌尾炎、敗血癥和先兆子癇已被證實有NETs的形成。NETs可以誘捕并殺傷多種病原微生物，例如金黃色葡萄球菌、志賀氏菌、釀膿鏈球菌、炭疽芽孢桿菌、白色念珠菌、利什曼原蟲等，通過網絡、誘捕并限制其擴散范圍，提高感染所在部位抗菌物質濃度實現胞外殺傷作用［2］。鈣網蛋白是中性粒細胞內富含的抗菌物質，在抗真菌感染中起重要作用，Urban等［11］證實 NETs內含有鈣網蛋白，可以作為一種新的鈣網蛋白釋放機制參與抗白色念珠菌的感染性炎癥反應。但是在對結核分枝桿菌體外誘導NETs產生的研究中顯示，雖然兩種毒力不同的結核分枝桿菌菌株M.tuberculosis H37Rv和9600046 M.canettii均能誘導中性粒細胞活性氧（ROS）產生及NETs的形成，NETs對這兩種菌株卻沒有殺傷作用［12］。同時也有報道顯示病原微生物會產生針對NETs的逃逸機制，金黃色葡萄球菌核酸酶能夠降解NETs抵抗其抗菌活性，相較于野生株，核酸酶缺陷突變株金黃色葡萄球菌對NETs胞外殺菌作用更加敏感［13］;煙曲霉菌分生孢子表面疏水蛋白RodA具有免疫惰性，能夠減少NETs的產生從而限制其對孢子的殺傷能力，證明NETs在煙曲霉菌感染中并不起主要殺傷作用，可能只發揮抑制真菌及限制真菌擴散的功能［14］。

2.2 中性粒細胞胞外誘捕網形成機制 關于NETs的形成機制，目前比較一致的觀點認為NETs形成過程是一種依賴活性氧的不同于細胞壞死和凋亡的細胞死亡途徑，使得中性粒細胞能夠在其生命周期以外發揮病原微生物殺傷作用。關于NETs具體的形成過程，Fuchs等［15］證實，從外周血當中分離的中性粒細胞在PMA刺激下，首先典型的桿狀核結構模糊不見，常染色質和異染色質的區別消失;接著細胞內在的膜結構消失，NETs組成成分染色質和顆粒蛋白得以混合;最終細胞膜以一種不同于壞死和凋亡的方式裂解，釋放成熟的NETs;整個過程依賴ROS的參與。此外，有研究顯示肽基精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）在染色體解凝過程中發揮重要作用，影響NETs形成，因此其在由NETs介導的細菌殺傷過程中也是不可或缺的［16］。相對的，一種線粒體來源DNA形成的NETs已被證實存在，這種NETs可以由有活性的中性粒細胞產生，而無需經歷細胞死亡［17］。

3 中性粒細胞與常見自身免疫病

3.1 抗中性粒細胞胞漿抗體相關性系統性血管炎抗中性粒細胞胞漿抗體相關性系統性血管炎（ANCA associated systemic vasculitis，AASV）是一類由遺傳、環境及免疫等諸多因素共同作用所致的系統性自身免疫疾病，主要包括韋格納肉芽腫?。╓G）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、變應性肉芽腫血管炎綜合征（CSS）和ANCA相關性局灶壞死性新月體腎炎，中性粒細胞在其發病中起重要作用。ANCA是一類針對中性粒細胞主要顆粒成分和單核細胞溶酶體的自身抗體，是AASV特征性血清標志之一;ANCA主要靶抗原為蛋白酶3（PR3）和MPO，活化的中性粒細胞表面表達并釋放PR3和MPO，其表達和分泌的PR3也可植于內皮細胞表面。ANCA通過與細胞表面靶抗原結合激活中性粒細胞和內皮細胞損傷組織，參與局部血管炎的發生。此外，多種可由活化的中性粒細胞分泌的細胞因子亦參與到AASV 發病過程中，如 IL-8、IL-10、IL-12、B 淋巴細胞刺激因子（BlyS）等。IL-8可以趨化和激活中性粒細胞進一步加重疾病進程;IL-10誘導Th2細胞分化并在B細胞產生抗體中起重要作用;WG患者IL-12的調節異常致IFN-γ過度表達，IFN-γ可增加內皮細胞表面低親和力的FcγR表達，有利于循環免疫復合物在血管壁局部作用;BlyS表達在實驗動物模型中可產生自身免疫反應，因此BlyS在ANCA的產生機制和AASV的發病機制中可能起重要作用［18］。

Kai Kessenbrock等人研究了NETs在小血管性血管炎（Small-vessel vasculitis，SVV）發病中的作用，證實SVV病人能夠在沒有微生物感染的情形下促進NETs的產生。SVV病人體內由ANCA誘導產生的NETs為細胞核來源而非線粒體來源的，并且含有ANCA靶抗原PR3和MPO。ANCA因此可以通過NETs為免疫系統提供的抗原染色質復合物不斷誘導NETs產生，形成惡性循環［19］。

3.2 系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種典型的自身免疫性炎癥性結締組織病，臨床上可表現為多系統、多臟器受累。目前病因和發病機制尚不完全清楚，其發病受遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關的易感基因）、免疫、神經內分泌、環境因素（如紫外照射、藥物、病毒感染）等多因素影響。在免疫學發病因素中，針對雙鏈DNA（dsDNA）和其他胞核成分自身抗原所產生的自身抗體發揮極為重要的作用。機體內此類抗原的產生通常與凋亡細胞清除障礙有關，SLE病人體內凋亡細胞不能被有效清除，導致凋亡細胞激發壞死，釋放自身抗原;這些自身抗原在次級淋巴組織內由濾泡樹突狀細胞呈遞給自體反應B淋巴細胞激活并延長其壽命，阻礙陰性選擇作用，導致外周循環免疫耐受異常。自體反應B淋巴細胞的激活和自身抗體產生構成SLE發病機理的第一階段，第二階段由自身抗體和自身抗原形成的免疫復合物原位和（或）多組織異位沉積導致，免疫復合物被吞噬細胞吞噬并激發吞噬細胞釋放前炎癥因子，介導組織損傷［20］。

BAFF是B淋巴細胞激活的主要信號，并在其以后的成熟和存活中占據關鍵角色。李東升等探討SLE患者外周血單個核細胞（PBMC）中BLyS及其受體BAFF-R的表達情況，發現SLE活動期、穩定期患者PBMC中BLyS與BAFF-RmRNA及蛋白的表達水平均明顯高于正常人，活動期患者的表達高于穩定期患者，BLySmRNA及蛋白的表達與狼瘡活動指數呈顯著正相關，BAFF-RmRNA及蛋白的表達與狼瘡活動指數無明顯相關性。提示BAFF及其受體可能參與了SLE的發病機制［21］。中性粒細胞是BAFF的主要表達細胞之一，其所合成分泌的BAFF也有可能參與了SLE的發病機制，但未見相關的報道。此外，Hakkim等［22］的研究證實 NETs清除障礙與SLE病人狼瘡腎相關。一部分SLE病人體內存在NETs清除障礙，其機制為病人體內存在DNA酶抑制物和（或）存在抗NETs抗體阻止DNA酶作用于NETs。腎小球腎炎是SLE發展過程中一種常見的嚴重的疾病表現，可以引起蛋白尿及腎衰竭。研究顯示，NETs清除障礙SLE患者比能夠清除NETs的SLE患者更易發生狼瘡腎，證明NETs清除障礙與SLE腎病發生相關。李艷秋等［23］研究發現中性粒細胞集落刺激因子（Granuloeyte colony-stimulating factor gene，G-CSF，csf3）基因多態性與中國北方漢族人群SLE易感性相關，而且與SLE的臨床癥狀蛋白尿和血尿相關。

3.3 類風濕性關節炎 類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的系統性自身免疫性炎癥性疾病，可導致關節的慢性炎癥，造成關節內軟骨和骨破壞，最后導致關節畸形、伴有不同程度的功能障礙［24］。其發病可能與后天遺傳修飾、免疫失調、環境因素和感染等相關［25］。已有研究表明，中性粒細胞可通過免疫介質的產生、呼吸爆發、凋亡、骨的重建等機制參與RA的發生發展［26］。

3.4 多發性硬化 多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種常見的、復雜的中樞神經系統慢性炎癥性疾病。MS的病因尚不清楚，可能與遺傳易感性、缺少光照、ViD缺乏、EB病毒和其他病毒感染等因素有關［27，28］。研究表面，中性粒細胞可通過延緩凋亡，高表達TLR-2、fMLP受體、IL-8受體和 CD43，增強脫顆粒和呼吸爆發，增加血清中NETs含量等機制引起MS的慢性炎癥［29］。

3.5 乙型肝炎 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起的常見的世界性傳染病。HBV感染在不同的個體引起從無癥狀病毒攜帶者、病毒自發清除、慢性肝炎、肝硬化直至肝癌等不同的肝損害。HBV感染和臨床轉歸是包括病毒、環境和機體遺傳等多因素相互作用的結果。張培燕等［30］研究發現慢性乙型肝炎（CHB）外周血中性粒細胞絕對數下降，且Th17細胞和外周血中性粒細胞絕對數顯著正相關，在肝臟中浸潤著很多中性粒細胞，可能是Th17細胞分泌的促炎癥細胞因子誘導中性粒細胞定向分化、遷移至肝臟。中性粒細胞在HBV感染中的作用機制還有待進一步研究。

3.6 丙型肝炎 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率約為3%。HCV感染的發病機制主要是病毒因素和宿主因素兩者相互作用的結果，其中宿主因素包括人體的先天性免疫反應、體液免疫和細胞免疫反應等。Zarei等［31］研究表明，部分HCV感染者的中性粒細胞釋放乳鐵蛋白（Lactoferrin，LF）增加，阻止丙肝病毒與肝細胞結合，從而減輕病情和防止肝硬化的發生。Aref等［32］研究發現HCV感染并發中性粒細胞減少的機制可能是細胞凋亡蛋白酶（caspase 10）活化誘導中性粒細胞凋亡增加，而GM-CSF卻能延長中性粒細胞的存活時間。Cojocaru等［33］發現 ANCA不僅僅是小血管炎的標志，在HCV感染的病人血清中也可發現ANCA的存在，提示ANCA也在丙型肝炎發病中發揮一定作用。

4 結語與展望

中性粒細胞是人體內極為重要的固有免疫細胞，在固有免疫中發揮吞噬殺傷作用，參與感染性炎癥及其他炎癥反應。中性粒細胞分泌多種細胞因子，調節適應性免疫應答進程。單個中性粒細胞所分泌的細胞因子可能有限，但是中性粒細胞數量龐大，在感染發生時能夠第一時間到達感染發生位點，因此其在免疫調節中的作用不容忽視。近年來發現的中性粒細胞胞外殺菌途徑—NETs，使得中性粒細胞抗感染功能延伸至細胞生命周期以外，并且能夠很好地提高殺傷效率、限制組織損傷作用。同時，中性粒細胞本身、其分泌的細胞因子及NETs在一些自身免疫病中發揮重要作用，對這些自身免疫病中中性粒細胞參與機制進行研究，將為臨床科研人員提供實驗依據，尋找治療此類疾病的新作用靶點。

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［收稿2013-06-21 修回2013-11-27］

（編輯 張曉舟）

R392

A

1000-484X（2014）05-0712-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.033

①本文為國家自然科學基金項目（81101484、31370897）和山東省科學技術發展計劃項目（2010G0020225）。

劉義慶（1979年-），男，在讀博士，主治醫師，主要從事細胞和病毒免疫學研究，E-mail:yqliu1979@163.com。

及指導教師:張炳昌（1960年-），男，主任技師，主要從事檢驗管理和血液檢驗研究，E-mail:zhangbingchangb@163.com。

趙躍然（1963年-），男，博士，教授，博士生導師，主要從事基礎和臨床免疫學研究，E-mail:yrzhao@sdu.edu.com。