益賽普聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的作用機制

張 磊

(東營市勝利油田中心醫院風濕免疫科，山東 東營 257034)

類風濕關節炎(RA)屬于臨床常見疾病，表現為關節滑膜炎，屬于系統性自身免疫性疾病，可引起進行性、持續性的滑膜炎癥，導致骨關節的畸形。臨床治療提倡盡早采用慢性抗風濕藥物聯合治療〔1〕。 益賽普為一種腫瘤壞死因子(TNF)受體-抗體融合蛋白，治療RA具有顯著的效果〔2〕。甲氨蝶呤為臨床上治療RA最常見的藥物之一，取得了良好的治療效果。有學者報道，益賽普聯合甲氨蝶呤治療RA具有起效快、療效明顯、副作用少的特點〔3〕，但其作用機制少見報道。本研究通過探討益賽普聯合甲氨蝶呤治療RA前后血清白細胞介素(IL)-1、環氧合酶(COX)-2、TNF-α、IL-4和IL-10水平變化，探討其作用機制。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2012～2013年來我院風濕科門診就診的RA患者46例，其中男17例，女29例，年齡25～60歲，診斷滿足美國風濕病學會于1987年修正的RA診斷標準〔4〕。排除對藥物具有過敏體質的患者；精神異常者；內臟器官有嚴重疾病的患者；無消化道潰瘍、血液系統、內分泌系統的病變。另抽取30例到我院進行獻血的健康人群作為正常組。所有研究對象均簽署我院知情同意書。

1.2治療方法 治療組RA患者口服甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w，同時皮下注射益賽普，25 mg/次，2次/w，連續治療12 w。

1.3指標觀察 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測治療前后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的變化，實驗步驟依照試劑盒說明書進行。正常組按照上述步驟進行檢測。

2 結 果

與正常組相比，RA患者治療前血清中的IL-1β、COX-2和TNF-α的水平顯著上升(6.36±0.86 vs 11.23±1.17，11.32±2.35 vs 27.65±1.76，7.66±0.93 vs 76.1±5.37)；血清IL-4，IL-10的水平與正常組相比無差異(30.11±1.67 vs 28.78±2.51，48.35±2.62 vs 47.21±2.83)。與治療前相比，治療后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的值分別為6.85±0.78，17.25±2.33，9.61±1.02，46.45±1.08，71.25±1.76，其中IL-1β、COX-2和TNF-α水平治療后顯著下降，IL-4和IL-10水平顯著上升(P<0.05)。

3 討 論

RA作為自身免疫性疾病，其發病機制到目前為止尚未完全明確，有相關報道指出，單核細胞、淋巴細胞等分泌的細胞因子在RA滑膜組織中大量浸潤，細胞因子在促進RA形成過程中起著關鍵的作用。

IL-1和TNF-α作為引起RA的關鍵因子，為促進RA形成的病理因素〔5〕。有報道指出，正常的關節滑膜液中含有少量的IL-1，主要以IL-1β存在，在RA患者的血清中可檢測到大量的IL-1因子；并具有加快RA惡化的作用；同時具有促進滑膜增厚等作用〔6，7〕。IL-1促進淋巴細胞的分化，釋放前列腺素E2和膠原酶，其對滑膜的炎癥反應具有促進作用，可損傷軟骨基質〔8〕。TNF-α作為引起RA滑膜炎的關鍵因子，具有促進炎癥反應和免疫反應的作用，在RA整個反應進程中表現活躍。TNF-α可激活淋巴細胞等，促進成纖維細胞的增生，并可誘導IL-1等炎癥介質的生成，從而加重滑膜及軟骨的損傷〔6〕。臨床研究表明RA患者的血液和滑膜液中TNF-α水平增高，TNF-α受體表達量顯著增多〔9〕。甲氨蝶呤作為臨床治療RA經典藥物，可降低RA患者滑膜組織中的IL-1和TNF-α的水平；益賽普通過影響RA形成的關鍵環節發揮良好的治療RA的作用〔10〕。本研究說明益賽普聯合甲氨蝶呤可通過下調IL-1和TNF-α治療RA。

有學者推測，RA患者IL-1和TNF-α高水平的表達，可誘導滑膜組織大量生成COX-2，促進前列腺素E2的生成，引起炎癥反應〔11〕。COX-2在介導炎癥的發生過程中起重要作用，在RA滑膜炎中表達增強。COX-2和血管因子可在RA的發生和發展中起著調控作用，當給予COX-2拮抗劑時，前列腺素E2被抑制，從而減輕RA的炎癥反應〔12〕。張永紅等〔13〕發現，通過抑制 COX-2 mRNA的表達，可減少前列腺素E2的合成，抑制滑膜細胞的增生，阻斷RA的發展，達到治療RA的目的。

IL-4和IL-10作為RA的主要拮抗因子被廣泛關注〔14〕。IL-4通過抑制多種致炎因子,減少IL-1和TNF-α在滑膜和軟骨細胞的表達，下調NO和減少前列腺素E2的合成，并具有保護軟骨和其他組織等功能，在RA過程中起到抑制炎癥反應的作用〔15〕。IL-10可抑制TNF-α和IL-2等，阻斷前列腺素E2的合成；并誘導滑膜中產生IL-1的拮抗劑，發揮抗炎作用〔16〕。本研究結果表明，益賽普聯合甲氨蝶呤用藥可顯著的提高RA患者血清中的IL-4和IL-10的水平。

綜上，RA的發病機制尚不明確，而對細胞因子的研究可推動對RA機制的認識和探究〔15〕。益賽普聯合甲氨蝶呤可降低RA患者IL-1、TNF-α和COX-2的表達量，上調IL-4和IL-10而發揮治療的作用，為治療RA提供合理和科學的理論依據。

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