甲狀腺功能減退對慢性腎臟疾病患者動脈硬化的影響

郭 鑫 楊 俊

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

慢性腎臟疾病(CKD)患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率普遍較高，而動脈硬化是導(dǎo)致CKD患者心血管疾病患病率增加的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素(TH)代謝異常在動脈硬化性心血管疾病的病理生理過程中扮演重要角色〔1,2〕。同時，流行病學(xué)調(diào)查顯示CKD患者發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險更大〔3〕。本文將對甲狀腺功能減退對CKD患者動脈硬化的影響進(jìn)行綜述。

1 CKD患者甲狀腺激素代謝的特點(diǎn)

CKD患者通過降低甲狀腺激素水平、改善甲狀腺激素代謝、降低甲狀腺結(jié)合球蛋白和甲狀腺結(jié)合前蛋白水平以及改變碘化物的攝入儲存等過程影響甲狀腺功能。目前的研究認(rèn)為，CKD患者游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總T3水平明顯低于健康人群，而游離甲狀腺素(FT4)、總T4水平也較健康人群低〔4〕。部分CKD5期的患者臨床可出現(xiàn)低T3、低T4綜合征，即正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征，主要表現(xiàn)為血清T3降低，T4 正常或降低，促甲狀腺激素(TSH)無明顯變化。隨著CKD的進(jìn)展，低T3、低T4 綜合征的嚴(yán)重程度會增加，甲狀腺激素的水平也隨之降低。

研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，且隨著腎臟疾病的惡化其比例也隨之增加，如CKD患者低T3綜合征的發(fā)生率：CKD 1期 8.2%、CKD 2期 10.9%、CKD 3期 20.8%、CDK 4期 60.6%、CKD 5期78.6%〔5〕。雖然CKD患者甲狀腺功能減退的機(jī)制尚待闡明，但促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、TSH和碘的腎臟清除率下降，甲狀腺炎等自身免疫性疾病以及炎性反應(yīng)發(fā)生率的增加都與甲狀腺激素代謝異常的發(fā)生密切相關(guān)。

2 甲狀腺功能減退與動脈硬化

有報道〔6〕稱，甲狀腺功能減退與CKD患者動脈硬化的發(fā)生相關(guān)，F(xiàn)T3水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，且T3是動脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因子〔1，7〕。Liu等〔8〕發(fā)現(xiàn)，在臨床甲減和亞臨床甲減患者中均可檢測到動脈硬化的發(fā)生。此外，TSH水平的增加還與心內(nèi)膜下心肌活力率(SEVR)降低有關(guān)，SEVR是反映心內(nèi)膜下供血功能和缺血潛在危險的指標(biāo)。

甲狀腺功能減退患者可發(fā)生高同型半胱氨酸血癥，且骨保護(hù)素(OPG)增加顯著。高同型半胱氨酸血癥可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生；OPG可延長血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞壽命，并刺激促炎性細(xì)胞因子，從而促進(jìn)血管動脈粥樣硬化的形成。此外，OPG還可誘導(dǎo)血管壁鈣化導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

3 TH對CKD患者動脈硬化的影響

高脂血癥、內(nèi)皮功能障礙和高血壓均與動脈硬化的進(jìn)展相關(guān)，并可增加CKD患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。血脂代謝紊亂是影響動脈粥樣硬化形成的一個重要因素，其在動脈硬化早期的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用〔9〕。高血壓也是導(dǎo)致動脈硬化的獨(dú)立疾病因素，且從單一疾病因素來看血壓較血脂對動脈硬化的影響更大〔10〕。因此，控制血壓、血脂，改善內(nèi)皮功能障礙可延緩CKD患者動脈硬化性心血管疾病的發(fā)生。

3.1TH對脂質(zhì)代謝影響 TH代謝異常可導(dǎo)致CKD患者脂質(zhì)代謝異常，且隨著CKD的進(jìn)展脂質(zhì)代謝異常變得更加顯著。研究發(fā)現(xiàn)apoA-Ⅰ/apoC-Ⅲ比值下降是CKD患者的典型特征〔11〕。TH代謝異常可惡化非尿毒癥CKD人群的脂質(zhì)水平〔12,13〕，加速CKD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。甲狀腺功能減退對動脈硬化性心血管疾病影響機(jī)制的核心是脂質(zhì)代謝：TH可引起致動脈粥樣硬化脂質(zhì)的改變，即總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低；TH可誘導(dǎo)肝羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶表達(dá)使得膽固醇合成增加；甲狀腺功能減退患者脂蛋白脂肪酶活性降低還可引發(fā)高甘油三酯血癥〔12〕。

此外，Liu等〔7〕在CKD血液透析患者中研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3和HDL之間呈正相關(guān)，而FT3和TG、LDL-C和載脂蛋白B之間呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)針對57例腹膜透析患者的分析中發(fā)現(xiàn)，TSH水平的升高與甘油三酯水平和心功能不全明顯相關(guān)〔2〕。

3.2TH對內(nèi)皮功能的影響 研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者發(fā)生甲狀腺激素相關(guān)的心血管疾病與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)〔14〕。在一項(xiàng)針對CKD3-4期患者的研究中，Yilmaz等〔14〕發(fā)現(xiàn)低T3水平與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，他們認(rèn)為FT3通過與非對稱二甲基精氨酸(ADMA)相互作用從而影響血管壁功能，而內(nèi)源性NO合酶抑制劑-ADMA可促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生〔15,16〕。Yilmaz等〔14〕還發(fā)現(xiàn)T3水平的降低可導(dǎo)致CKD3-4期患者內(nèi)皮功能障礙，并引發(fā)內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。甲狀腺功能減退患者可繼發(fā)內(nèi)皮功能障礙〔17〕，在這些患者中也存在內(nèi)皮功能障礙的繼發(fā)性危險因素，如高脂血癥、高血壓和血液高凝狀態(tài)。

3.3TH對血壓的影響 TH是影響血壓的重要因素之一〔18〕。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退可引起動脈壁彈性減退從而在高血壓及動脈粥樣硬化早期病變中發(fā)揮作用〔19〕。甲狀腺功能減退可導(dǎo)致全身血管阻力增加，心臟舒張期延遲，前負(fù)荷下降、后負(fù)荷增加，最終表現(xiàn)為心臟每搏輸出量下降、左心室舒張功能減退、舒張期血壓上升〔20〕。而舒張期血壓升高、血管抵抗性增加等亦是引起動脈粥樣硬化的重要因素。此外，甲狀腺功能減退還可導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的發(fā)生，主要表現(xiàn)為舒張壓的增加，同時也可引起收縮壓升高。T3缺乏可增加外周血管阻力從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。Enia等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，在腹膜透析患者中，F(xiàn)T3與收縮壓的變化呈負(fù)相關(guān)。雖然TH對CKD患者血壓的直接作用機(jī)制尚不明確，但其CKD患者血壓的調(diào)節(jié)作用不容忽視。

4 小結(jié)與展望

甲狀腺激素代謝異常在CKD患者中相當(dāng)普遍，其通過各種機(jī)制增加CKD患者發(fā)生動脈硬化性心血管疾病的風(fēng)險。雖然CKD導(dǎo)致甲狀腺激素異常的確切機(jī)制及其與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究，但目前的研究進(jìn)展已經(jīng)為我們更好地認(rèn)識心血管疾病、解決臨床治療上的困難開辟了新的道路。此外，已有針對甲狀腺激素替代治療效果的研究〔22〕，其確切機(jī)制及潛在效應(yīng)將成為未來研究的重點(diǎn)，這將為臨床降低心血管疾病的發(fā)生率提供新思路和靶點(diǎn)。

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