癡呆的行為和心理癥狀：來自輕度認知損傷的證據

潘元青 梁海乾

(蘭州大學基礎醫學院醫學心理學研究所，甘肅 蘭州 730000)

輕度認知功能障礙(MCI)患者以每年10%～15%的速度發展為阿爾茨海默病(AD)，是正常老人發生AD的10倍。研究者們一直關注的是MCI的認知功能，如記憶力、智能和語言能力，忽略了MCI的行為和心理癥狀。直到1996年，國際老年精神病學會(IPA)制定了一個新的疾病現象學術語即癡呆的行為和心理癥狀(BPSD)。BPSD是MCI常見的癥狀，包括抑郁、焦慮、精神病性癥狀、漫游、激越行為和睡眠障礙等。MCI至今無公認的篩選及臨床診斷標準，目前多采用美國Petersen等〔1，2〕提出的MCI診斷標準，因為其相對比較準確，操作性較強：①排除癡呆和其他可引起腦功能障礙的疾病狀態；②記憶力下降 (有家屬或知情者證實)；③量表評價：總體衰退量表(GDS)2～3級，臨床癡呆量表(CDR)0.5，記憶測試結果比年齡、受教育程度匹配的對照組低1.5s以下，且簡易精神狀態問卷(MMSE)至少24分，或者Mattis癡呆評定量表(MDRS)分值至少123分、一般生活功能保存；④不符合癡呆診斷標準〔3〕。

1 MCI分型及各亞型特點

MCI患者是一組異質性人群，目前根據MCI患者的主要癥狀分為3種類型：①遺忘型MCI(A-MCI)：該型MCI主要以記憶損害為主，言語或非言語性延遲回憶功能明顯下降，其他認知領域相對保持完整，該型主要轉化為AD。②多認知領域輕度損害型MCI(MCI-MCD)：有多個認知領域的輕度損害，不一定有記憶損害，但其嚴重程度未達到癡呆診斷標準。除記憶損害外，至少有1種其他認知領域的損害；如無記憶損害，則至少有2種認知領域功能損害，影響或不影響日常生活。該型MCI可轉化為AD，也可轉化為血管性癡呆(VD)和其他類型癡呆。③單項非記憶認知領域輕度MCI即非遺忘型MCI：該型MCI患者記憶功能正常，但有一種其他領域認知功能的障礙，如視空間功能障礙、單純語言功能障礙、單純注意或執行功能障礙等，語言性可進展為原發性進行性失語，其他則可進展為額顳癡呆、Lewy小體癡呆和VD等〔2〕。但一些資料顯示MCI在認知障礙領域、病因、發展結局等方面存在廣泛的異質性〔4〕。其他協變量因素包括性別、年齡、生活習慣、心血管共病、教育和社會階級。心血管共病定義為心臟病、腦卒中或糖尿病史。生活習慣分為獨居、養老院居住或醫院治療。教育程度被分為教育時間不超過10年及10年以上兩個組。功能障礙定義為每周至少需要定時幫助日常生活如洗衣、自己做飯和穿衣等。然而，這些癥狀不僅限于老年臨床癡呆癥，許多行為和心理問題在非臨床癡呆的老年人口比例顯著升高〔5，6〕。

雖然沒有足夠的證據表明臨床癡呆癥與行為和心理癥狀之間的顯著相關，但與認知障礙之間仍然息息相關。最近的兩個回顧性研究在行為和心理癥狀與MCI變異提示，在研究設計、參與者群體的特點及行為和心理癥狀與認知障礙定義的差異等造成這種變異〔7〕，以往的研究比較了行為和心理癥狀在有和沒有臨床癡呆老年人口的患病率，英國醫學研究理事會的認知功能和老齡化研究(MRC CFAS)的數據顯示，癡呆的行為和心理癥狀發生在老年人群中的綜合征常常是與MCI共病的預警信號，對BPSD進行深入研究，有希望發現和篩選出MCI高危人群，提供一個最佳治療時間窗，預防或推遲AD的發生。癡呆患者具有認知及與認知相關的癥狀，如注意力、記憶力、定向力、語言表現。另外一組癥狀即行為和心理癥狀，包括幻覺、妄想、錯認、抑郁、類躁狂、激越、無目的漫游、徘徊、軀體和言語性攻擊、喊叫、兩便失禁及睡眠障礙等〔8，9〕。

2 認知障礙與行為和精神癥狀的臨床特征

MRCCFAS是基于英格蘭和威爾士65歲以上老齡化人口的兩階段縱向研究。就英格蘭和威爾士城市和農村的5個中心(劍橋、圭內斯、紐卡斯爾、諾丁漢和牛津)就65歲及65歲以上被試隨機抽樣，82%的回應率。13 004名參與者完成了篩選面試。1 781例未被診斷為AD的子樣本被列入研究，健康相關因素和社會經濟與人口信息的納入范圍包括抑郁、冷漠、焦慮、迫害感、幻覺、激越行為、欣快感、煩躁不安、睡眠問題、漫游、虛構、誤認和認知功能。被試按MMSE和MCI的亞型標準分類。這些小組的篩選，包括所有參與者具有嚴重認知障礙及其分層的子樣本組(n=2 640)詳細的評估。這包括電腦輔助分類老年心理狀況問卷(GMS-AGECAT))，簡易精神狀態問卷(MMSE)〔10〕和劍橋多認知問卷(CAMCOG)〔11〕。

AGECAT評分在3或以上、原因不明的癡呆組、MMSE評分缺失或低于18以下及帕金森病被試剔除。這項研究旨在分析與精神病相關以及有潛在的精神病狀況的認知功能損害。MCI的分類旨在區分認知障礙的個體是否預示早期臨床癡呆，3種亞型被認為是記憶缺損型的遺忘、非記憶系統的認知功能損害以及遺忘型和非遺忘型多重途徑造成的認知功能損害。MRCCFAS的多中心縱向研究〔12〕顯示大多數有BPSD反應的被試都有較嚴重的認知障礙。主觀記憶的受損是最強的獨立預測因子，符合MCI標準的被試情況更甚。研究結果強調，行為和精神癥狀為老年人群認知障礙在一定程度上的發生變異，為進行干預提供了一個目標背景。

MCI組存在抑郁、冷漠、迫害、易激惹的患病率明顯差異，沒有認知功能障礙的被試上述心理和行為患病率最低。睡眠問題在其他認知功能受損但無癡呆癥(OCIND)組最小(38.6%)，在MCI組最大(49%)。漫游與虛構沒有發現與各群體之間有差異的證據。幻覺、激越行為和焦慮的癥狀在認知功能障礙組最少見，多見于MCI組，但差異無顯著性。誤認率在整個群體組建相差無顯著性意義。 A-MCI組認知功能(平均MMSE=26.3)比在N-MCI組和M-MCI組高。MCI亞群的癥狀發生率存在顯著差異：A-MCI組表現出欣快、M-MCI組和A-MCI組表現出幻覺。比起記憶損害表現出焦慮而言，抑郁和冷漠在沒有記憶損害的N-MCI組和M-MCI組更常見。與心血管共病增加抑郁、焦慮、冷漠和易激惹癥狀發生的風險，而激越行更常見于無心血管疾病的個體〔13，14〕。

多變量分析表明許多癥狀出現并不常見于老年人口，較年輕的群體伴有認知功能下降，發生心理和行為癥狀的風險要比老年人高。同時抑郁和睡眠問題在女性更常見，而男性則多表現為冷漠癥狀〔12，15〕。基于認知結構的行為和精神癥狀在MMSE、年齡、性別和癥狀存在單因素和多因素癥狀成對相關。因子分析提出了3個因素共病現象包括：①幻覺和誤認：②焦慮、抑郁和冷漠：③易怒、迫害和漫游。然而，每個癥狀的獨特性均較高，這表明每個癥狀多變性無法解釋因素模型，許多有統計顯著差異的成對關聯癥狀該因素模型也無法涵蓋〔5，16〕。

BPSD是認知功能前驅惡化的高風險因素，表現出主觀記憶功能和功能性能力障礙患病率的增加。比起認知損害沒有達到MCI標準的OCIND組許多癥狀更常見于輕度認知功能受損的個體，不符合MCI標準的原因是主觀的記憶不良。MCI組比起有記憶或非記憶認知功能損害的個體而言，那些沒有記憶損害的個體更受行為與心理癥狀的折磨。在多因素分析校正主觀記憶和認知功能項目后，發現客觀記憶障礙的個體會有更高的行為和心理癥狀發病風險，發展成為進展性癡呆的危險性可能會增大〔16～18〕。

2.1認知功能 MMSE分數低的個體同樣具有較高的BPSD。在多變量分析了MMSE分數低的個體冷漠、迫害和誤認的風險顯著增加，但焦慮的風險與MMSE高評分相關。研究〔14〕顯示由MCI分層3組被試年齡相似，但女性更容易發生認知障礙。無認知障礙個體往往具有較高教育的教育程度、更高的社會階層并有較好的健康自評，該OCIND組的認知功能比MCI組或NCI低，且OCIND有較高的精神病的藥物使用史，而MCI組有較高的抗抑郁藥的使用〔14〕。BPSD患病率越高的被試認知功能越差。認知功能常伴有顯著行為和心理癥狀增加的趨勢，包括抑郁、冷漠、精神異常、情緒激越、易激惹。欣快感、漫游和虛構未見有意義的變異，但有證據〔15〕表明，不適當的欣快，漫游和虛構均有較差的認知狀況。

2.2幻覺 AD病人幻覺的發生率比妄想少，多數研究報道幻覺的發生率在7%～49%。Folstein等〔19〕報道56例AD病人幻視的發生率為16%、幻聽為14%、幻觸、幻嗅等為5%。幻覺常常發生在周圍性感覺喪失的癡呆病人中，如耳聾或視力減退。有幻覺的癡呆病人行為和心理癥狀障礙的發生率較無幻覺者多。比起N-MCI組，幻覺明顯常見于A-MCI組和M-MCI組，這相悖于120例臨床研究結果〔14〕中幻覺在N-MCI組比A-MCI組和M-MCI組更常見的報道，出現視幻覺的患者要考慮Lewy小體癡呆。Lewy小體癡呆對抗精神病藥物異常敏感，故治療患者的視幻覺應先嘗試使用膽堿酯酶抑制劑，只有在其無效時才考慮使用最低劑量的非典型抗精神病藥物〔15，20〕。

2.3焦慮、抑郁 抑郁是BPSD最復雜的癥狀之一，同時也是最常見的癥狀。OCIND組有較高的精神病藥物使用史，而MCI組有較高的抗抑郁藥使用。具體表現為持續的心煩，經常哭泣，沒有精力，食欲減退，每月體重減輕超過0.9 kg(2磅)，活動減少特別是新近出現的退縮、煩躁，睡眠變化為難以入睡和夜間早醒，自我評價低，但自殺觀念和行為少見。主觀記憶受損癥狀是最強的多因素分析獨立預測因子，以往的研究表明最強預測主觀記憶受損的因素是抑郁癥〔21〕。在MCI組存在抑郁、冷漠、焦慮、易激惹的患病率明顯差異，沒有認知功能障礙的被試上述心理和行為患病率最低〔22〕。

3 MCI患者BPSD的臨床心理學評定

針對MCI的BPSD而言，眾多的評定量表及各種診斷標準，均偏重于癡呆的認知功能及其嚴重程度，很少涉及非認知的BPSD癥狀。大多數神經心理測驗側重于智能的某一方面或某幾方面，旨在診斷有MCI與行為和心理癥狀的關聯程度，但還沒有敏感性和特異性均較滿意的量表。大多數量表不能全面滿足臨床癡呆早期預警，用于評估行為和心理癥狀診斷的要求，更進一步顯示了臨床心理學評估在MCI患者檢查BPSD的必要性。直至最近10年，相繼制定了一些癡呆病人非認知的行為評定工具，如癡呆行為評定量表(BRSD)、癡呆行為綜合征量表(BSSD)、癡呆行為和情緒活動量表(BEAM-D，Sinha等〔23〕，共16項2個因子)、AD行為病理學評定量表(BEHAVE-AD)等。

3.1評估對象 MCI患者納入標準以年齡、性別、種族和教育程度等分層隨機抽樣，研究樣本的年齡跨度為66～90歲、65～69歲、70～79歲、80～89歲為分組較常見，平均年齡為(66.6 ± 9.7)歲，55%～65%為女性，教育年限平均水平為(15.5 ± 3.9)年，平均12.8年。納入患者中白人占87.5%，11.5%是非裔美國人〔7，24～29〕。

3.2評估工具 神經心理學的對MCI臨床心理評估共識因認知工具的不同其評估的深度和廣度也相異，醫生應認識到大多數臨床癡呆的前期會經歷一個輕度認知減退的階段，這是臨床癡呆的一個高風險階段。在懷疑存在認知功能損害而MMSE評分正常時，可以采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、輕度認知障礙監測量表(DemTect)、簡明認知能力篩查測驗(CMC)檢查，推薦在診斷時應進行詳細深入的神經心理學檢測〔30〕。

日常生活活動能力量表(ADL)主要用于老年期癡呆患者日常生活能力評定，為制定護理和康復方案及評定藥物療效和康復訓練效果的重要參考指標。由6項軀體自理量表(PSMS)及8項工具性日常生活活動能力量表(IADL)組成，評定內容包括打電話、購物、備餐、做家務、洗衣、使用交通工具、服藥和自理錢財。但ADL受多種因素，如年齡、視、聽或運動功能障礙、軀體疾病、情緒低落等的影響，因此對ADL結果的解釋應慎重。Rapp等〔26〕認為在半年內ADL得分低于7%以下即低于平均值1.5s為ADL受損。

MMSE是最具有影響的認知功能篩查工具，MMSE信度良好，聯合檢查的組內相關系數為0.99，相隔48～72 h重測，組內相關系數可達0.91。以文盲組17/18分，小學組20/21分，中學以上組24/25分為分界值，Eleni簡易智力狀態檢查量表MCI分界值20分以上〔31〕。MMSE在MCI篩查診斷中的敏感度為92.5.%，特異度為79.1%。但MMSE量表也受教育程度、名測驗過于簡單、受語言的影響大等缺點的限制，影響其在MCI篩查診斷中的敏感度和特異性。Mannu等〔32〕在使用非對稱微電腦刺激治療2個周期后，方差分析顯示MCI患者認知表現在MMSE平均總得分顯著增加，從(18.5±2.4)上升到(26.0±3.4)。行為與心理癥狀的改善表現在神經精神癥狀問卷(NPI)得分由32.2下降至(23.3±2.3)，ADL平均得分由(3.8±1.0)上升至(4.9±0.5)，平均IADL得分從10.0上升至(14.4±0.7)。對藥物治療反應不佳的行為與心理癥狀患者，在非對稱微電腦刺激治療之前和之后進行MMSE測試與IADL、NPI測驗聯合應用，可以發揮不同評估工具的優點，彌補各自的不足，Mannu等〔32〕認為將不同種測試聯合應用可提高敏感性行為與心理癥狀患者評估干預的治療效果。

Rapp等〔26，33〕在韋氏記憶量表詞匯延時再認測試A-MCI-SD組的老年女性比NA-MCI-MD組表現較差，而波士頓命名測驗(Bosten Naning Test)A-MCI-SD組的老年女性得分較之NA-MCI-MD組良好。

146例MCI患者2 w隨機、對照、單盲、平行對照試驗運動療法作為行為與心理癥狀的非藥物替代療法，6～12 w使用NPI評估MCI患者的生活質量、護理人員知覺的負擔水平，社會功能活動調查問卷(FAQ)：總分范圍0～20分，該項活動能力減退評1分，能力喪失評2分。有2項或2項以上活動能力喪失即有社會功能缺損。若以總分計，多5分為社會功能缺損。Teng等〔34，35〕使用社會功能活動調查問卷研究1 108例MCI 病例4 w在10個類別的行為與心理表現，包括①書面檢查，支付賬單，保持財務記錄；②賦稅或商業記錄；③購物單；④玩游戲的技巧；⑤煮咖啡或茶；⑥準備平衡膳食；⑦時事跟蹤；⑧出席電視節目，理解書籍或雜志；⑨記住約會、家庭聚會和常用藥物；⑩外出。每一類分數越高表示即有社會功能缺損：0為正常；1有困難；2需要協助；3需要依賴他人。MCI患者在每個測試部分均比非認知損害組表現更差。正如所料，遺忘型MCI的患者的比非遺忘型MCI表現更差，單域MCI比多域MCI表現更差。人口因素調整后，每個項目有一個明顯的群體效應。非認知損害組在支付賬單、賦稅、時事跟蹤、出席電視節目、記憶日期和外出分測驗比遺忘型MCI組的得分減低。

涉及AD的神經心理測試和量表繁多，但真正能良好應用于藥物臨床試驗還需慎重選擇，需要考慮信度、效度以及使用的方便性等各個方面。臨床試驗中的療效評價至少應包括認知和總體評價兩個部分，并盡可能進行ADL和行為的評價。 臨床心理評估工具對MCI的很多方面診斷有益，它特別有助于MCI和早發性癡呆患者的評估，測試有助于判斷認知功能缺損的程度、區分MCI類型和了解BPSD的基線水平。

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