周圍神經(jīng)病藥物治療研究進展

張翠玉 江新梅 劉 博

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130021)

周圍神經(jīng)病是指周圍神經(jīng)運動、感覺和自主神經(jīng)等結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病，多為髓鞘脫失或軸索功能障礙導致。病因考慮與感染、中毒、免疫介導、代謝、遺傳、機械損傷、環(huán)境、營養(yǎng)狀況等因素有關(guān)。對于周圍神經(jīng)病的藥物治療包括營養(yǎng)神經(jīng)因子，改善微循環(huán)，減輕缺血缺氧，中西醫(yī)結(jié)合，補充維生素B族，免疫調(diào)節(jié)，中醫(yī)藥及對癥治療等。

1 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

DPN的致病機制，目前考慮血管因素、軸索變性可能與血糖高度相關(guān)。高血糖通過激活多元醇、晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)、氨基己糖、甘油二酯/蛋白激酶C(PKC)、一氧化氮在DPN中起關(guān)鍵作用，氧化應(yīng)激參與所有上述通路。病理基礎(chǔ)考慮與高血糖產(chǎn)生的代謝障礙和微血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂有關(guān)。

1.1DPN的藥物治療 目前以控制血糖為前提，同時給予神經(jīng)營養(yǎng)、活血化瘀或改善循環(huán)藥物，此外抗氧化劑、免疫抑制劑等治療方法逐步被應(yīng)用。根據(jù)治療目的可分為常規(guī)、對癥及中醫(yī)藥治療。

1.1.1常規(guī)治療藥 對于DPN的常規(guī)治療，多采用營養(yǎng)神經(jīng)、活血化瘀、改善微循環(huán)和抗氧化劑，免疫抑制等措施。

1.1.2臨床治療 傳統(tǒng)的藥物如甲鈷胺、葉酸、前列地爾、依達拉奉、依帕司他、α-硫辛酸在緩解DPN方面已經(jīng)取得較好的效果〔1〕。有研究〔2〕表明胰激肽原酶、神經(jīng)節(jié)苷脂對本病可能有效。胰激肽原酶屬絲氨酸蛋白酶類，在生物體內(nèi)以酶原形式存在，與其抑制劑、激肽酶原等一起共同組成激肽體系，能使激肽原降解成激肽，還可作為活化因子激活纖溶酶原，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，提高纖溶系統(tǒng)和膠原水解酶活性，起到防血凝、抗血栓形成和基底膜增厚的作用。其擴張微血管的作用可保證末梢神經(jīng)的血液供應(yīng)，在一定程度上改善了微循環(huán)和神經(jīng)髓鞘的功能，效果明顯優(yōu)于甲鈷胺。神經(jīng)節(jié)苷脂能激活鈉泵，減少細胞內(nèi)含水量，并減少鈣離子內(nèi)流，防止細胞內(nèi)鈣離子超載，對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護作用。能以穩(wěn)定的方式與神經(jīng)細胞膜結(jié)合，引起膜的功能變化，通過改善細胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細胞水腫，促進神經(jīng)細胞的生存、軸突生長和突觸生長，使損傷神經(jīng)修復。

1.1.3實驗治療 有報道〔3～6〕顯示重組人腫瘤壞死因子(rhTNF)-α受體Ⅱ：IgG的Fc融合蛋白(rhTNFR：FC)、胡蘆巴堿、PARP抑制劑等對周圍神經(jīng)病可能有效。最近證據(jù)表明免疫因素參與DPN的發(fā)生，TNF-α是一種重要的免疫細胞因子，已被證明在DPN的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用〔3〕。包括TNF-α在內(nèi)的抗原激活T細胞，進一步提高自身免疫反應(yīng)介導的炎癥反應(yīng)。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TNF-α的表達導致少突膠質(zhì)細胞的毒性和脫髓鞘。rhTNFR：Fc作為一個TNF-α的競爭對手在細胞表面上與受體結(jié)合，從而阻斷其活性，抑制TNF-α的表達。因此rhTNFR：FC應(yīng)考慮用于DPN的治療或預防〔4〕。胡蘆巴堿對DPN的影響可能被部分歸因于監(jiān)管高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)/p38 MAPK信號通路。外源性GLP-1R激活顯著降低下丘腦中葡萄糖依賴性活性氧的產(chǎn)生。由于可糾正高血糖和降低氧化應(yīng)激，我們可認為促進DPN抗氧化活性。GLP-1R激動劑，如醋酸艾塞那肽的抗氧化作用，具有外周神經(jīng)系統(tǒng)的再生效果。一些研究表明，胡蘆巴堿能興奮背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，促進神經(jīng)軸突的生長，同時防止樹突和軸突萎縮〔5〕,能顯著提高運動和感覺神經(jīng)的傳導速度，保護神經(jīng)組織，降低氧化應(yīng)激。PARP的活化在氧化應(yīng)激周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中尤為重要。從理論上講，PARP的活化可以通過多種機制促進糖尿病引起的氧化應(yīng)激。首先，PARP的激活導致酶底物NAD+的消耗，并且相應(yīng)地降低NAD(P)+ NAD(P)H比值，這很可能與增加的NAD(P)H氧化酶的活性相關(guān)聯(lián)。其次，PARP的活化促炎細胞因子，可以誘發(fā)氧化-亞硝化應(yīng)激NF-κB介導的表達。第三，糖尿病誘導的PARP活化導致的甲基乙二醛衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物，已知能產(chǎn)生氧化應(yīng)激通過與它們的受體相互作用的形成。PARP抑制劑能減少全身的氧化應(yīng)激，減輕周圍神經(jīng)功能障礙，在周圍神經(jīng)、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)與周圍神經(jīng)功能的方面得以改善，特別是減輕運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)及熱痛覺、機械痛和觸覺異常。PARP抑制劑和含PARP抑制劑的聯(lián)合療法有進一步研究的價值〔6〕。

1.2對癥治療用藥 廣泛應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛控制藥物治療包括抗抑郁藥、抗驚厥和麻醉止痛藥。DPN多倫多共識小組建議三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)或鈣通道調(diào)節(jié)劑(如加巴噴丁和普瑞巴林)應(yīng)該考慮第一線治療。NMDA受體拮抗劑右美沙芬、5-羥色胺、SNRI文拉法辛、度洛西汀與TCA阿米替林被美國神經(jīng)病學學會(AAN)建議考慮治療的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)(B級)。阿片類、非阿片類鎮(zhèn)痛藥，天然產(chǎn)品Metanx，利多卡因等均被證明治療DPN有效。一些研究已經(jīng)證明辣椒素在痛性神經(jīng)病變的糖尿病患者顯著減少疼痛，改善生活質(zhì)量〔7〕。

1.3中醫(yī)藥治療 中醫(yī)學對DPN的認識歷代醫(yī)學家多有提及，散見于“消渴”、“痹證”、“痰證”、“痛證”等疾病的論述中。楊樺等〔8〕發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯具有擴張血管，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，預防血栓形成和促進血栓溶解，抗氧化等功效，從而有效改善DPN缺血缺氧狀態(tài)，提高缺血缺氧耐受，促進了神經(jīng)細胞的營養(yǎng)血供，使甲鈷胺更好地進入組織，促進蛋氨酸及卵磷脂的合成，修復損傷的神經(jīng)纖維，使軸突和髓鞘受損區(qū)域再生，二藥合用，療效確切。

2 酒精性周圍神經(jīng)疾病

酒精性神經(jīng)病的機制有以下幾種解釋：包括長期飲酒后脊髓小膠質(zhì)細胞激活〔9〕，激活脊髓mGlu5受體〔10〕，氧化應(yīng)激導致自由基的神經(jīng)損傷，炎性細胞因子的釋放，加之激活PKC參與細胞外信號調(diào)節(jié)激酶或經(jīng)典MAP激酶〔11〕，參與交感-腎上腺皮質(zhì)〔9〕和下丘腦 -垂體 -腎上腺系統(tǒng)、營養(yǎng)缺乏(尤其是硫胺素缺乏)和(或)酒精或兩者的直接毒性作用。病理改變主要為軸索損害伴繼發(fā)性脫髓鞘，以軸突變性為主，伴有輕度繼發(fā)性節(jié)段性脫髓鞘。病理特點為遠端軸索變性，呈逆死亡表現(xiàn)。

2.1酒精性周圍神經(jīng)疾病的一般治療 本病的治療在戒酒基礎(chǔ)上給予大量維生素，包括維生素B1、維生素B6、甲鈷胺等，同時給予營養(yǎng)神經(jīng)的藥物及神經(jīng)營養(yǎng)因子制劑等。α-硫辛酸是自由基清除劑及螯合劑，被確認是唯一的脂肪和水溶性抗氧化劑。具有抗炎，抗血栓形成，改善血管內(nèi)皮功能障礙，保護周圍神經(jīng)缺血的作用。已被證明可以改善神經(jīng)傳導速度，在氧化還原相關(guān)的各種細胞目標機制中起主導作用。可以減少疼痛，感覺異常和麻木等。月見草(Evening Primrose)富含必需脂肪酸、亞油酸和γ-亞麻酸(GLA)，它們是髓鞘和神經(jīng)細胞膜的基本成分。而GLA可在體內(nèi)被“加工”成類似前列腺素E1的物質(zhì)，前列腺素E具有擴張血管、改善微循環(huán)的作用。可改善神經(jīng)缺血，促進神經(jīng)功能恢復。牛痘疫苗致炎兔皮提取物(恩再適)可恢復神經(jīng)突觸傳導功能，賦活Na-K-ATP酶活性，保護缺氧狀態(tài)下神經(jīng)元，促進神經(jīng)軸突的形成，改善病損神經(jīng)傳導速度，促進施旺細胞的增殖，具有修復營養(yǎng)神經(jīng)作用。還可通過抑制丘腦下部腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的發(fā)射活動，改善冷感、麻木等感覺異常，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善末梢血液循環(huán)障礙〔12，13〕。

2.2酒精性周圍神經(jīng)疾病的中醫(yī)藥治療 酒精性周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)與《金匱要略》中的“血痹”癥狀相符。黃芪桂枝五物湯主治血痹、肌膚麻木不仁之證，方中含有黃芪、桂枝、白芍、姜黃、當歸、牛膝、川芎、獨活、雞血藤、地龍等，大多具有抗炎、鎮(zhèn)痛、擴血管、糾正神經(jīng)缺血缺氧，提高神經(jīng)損傷后運動和感覺神經(jīng)存活率，減輕神經(jīng)元胞體萎縮程度，有利于周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能恢復〔14〕。

3 免疫性周圍神經(jīng)病

越來越多的證據(jù)表明，病原體和接種疫苗所引發(fā)的異常免疫反應(yīng)為其潛在的發(fā)病機制。最常見的病原體為空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒、肺炎支原體。接種破傷風類毒素，麻疹-風疹疫苗，流感和B型肝炎疫苗等也與之有關(guān)。

3.1格林-巴利綜合征(GBS)的臨床治療 截至目前，只有血漿置換(PE)和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)〔15〕兩種免疫調(diào)節(jié)治療被證明是有效的。皮質(zhì)類固醇激素在用于治療GBS的6個試驗587例患者中進行Cochrane系統(tǒng)評價被證明是無效的〔16〕。IVIG被認為發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，包括B細胞、T細胞、巨噬細胞、補體、細胞因子和細胞黏附分子的免疫系統(tǒng)的幾個組成部分。IVIG可以抑制FcγRⅠ的或FcγRⅢ受體，或上調(diào)FcγRⅡ受體，在GBS和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)，抑制巨噬細胞功能，降低吞噬作用，從而抑制巨噬細胞介導的脫髓鞘的抗原遞呈細胞和抗體介導的細胞的細胞毒性。同樣FcγRⅡ/FcγRⅢ受體的外周血單核細胞的比例增加已被證明對CIDP患者有所改善〔17〕。免疫吸附血漿置換(IAP)是一種新形式的血漿，選擇性地去除某些抗體及部分血液成分，且能有效保留IgM抗體。在Miller-Fisher綜合征已被證明是有效〔18〕。新近研究涉及免疫吸附，選擇性地除去特異性抗體，表明IAP也可除去特異性抗髓鞘抗體，治療GBS有效〔19，20〕。

3.2實驗治療 有研究發(fā)現(xiàn)，促紅細胞生成素(EPO)在細胞培養(yǎng)模型中可完全逆轉(zhuǎn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，對抗軸突再生的抑制作用，并在動物模型中顯著提高神經(jīng)再生及維修。這些研究表明，EPO可促進中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生〔21〕，可進一步發(fā)展為具有神經(jīng)保護和促進神經(jīng)修復作用的治療GBS的一種可行的候選藥物。腦蛋白水解物注射液原名腦活素(CBL)，是豬腦蛋白提取加工的肽制品，具有抗氧化及抗炎功能。且CBL中存在一些短肽及營養(yǎng)素活性類似物類似于睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，膠質(zhì)增生神經(jīng)營養(yǎng)因子和胰島素樣生長因子-1和-2，這些均參與了神經(jīng)營養(yǎng)的作用〔22〕。有研究表明，CBL在周圍神經(jīng)的修復作用方面明顯優(yōu)于甲鈷胺，機制雖不明確，但有用于周圍神經(jīng)病治療的價值〔23〕。

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