2型糖尿病患者發生結直腸癌影響因素的研究進展

李 莎 劉 蕊

(天津醫科大學，天津 300070)

結直腸癌(CRC)是常見的惡性腫瘤，以澳大利亞、新西蘭、加拿大、美國等地的發病率最高，亞非地區較低〔1〕。但近年來我國CRC的發病率卻逐年增加，2005年統計資料報道中國CRC發病數和死亡數分別達17.2萬和 9.9萬，已超過美國〔2〕。越來越多的調查表明，2型糖尿病(T2DM)患者CRC的發生風險增加。Jiang等〔3〕與Deng 等〔4〕關于T2DM與CRC發生關系的Meta分析也得到相似結果：T2DM患者CRC的發生風險分別增加1.27倍(95%CI:1.21～1.34)和1.26倍(95%CI：1.20～1.31)。據我國2010年糖尿病調查顯示，20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數大約為9 240萬，表明我國已成為糖尿病患者數最多的國家〔5〕。目前關于T2DM患者發生CRC機制尚不明確，本文就糖尿病患者性別、病程及胰島素治療三方面與CRC發生的關系進行綜述。

1 T2DM患者性別與CRC發生

性別對T2DM患者患CRC風險的影響，不同的研究，得到的結果不同。Limburg等〔6〕對1940年至1994年間確診患有T2DM的997位男性和978位女性患者進行隨訪，截止1999年，男性T2DM患者CRC的標準化發生率(SIRs)為1.67 (95%CI:1.16～2.33)，明顯高于女性患者(SIR=1.03，95%CI:0.60～1.66)；Kuriki等〔7〕在2007年發表的一項包含11 672名癌癥患者和47 768名非癌癥患者的病例對照研究得出，男性T2DM患者患CRC的風險(OR=1.30，95%CI:1.00～1.68)明顯增加，而女性T2DM患者患CRC的風險(OR=1.13，95%CI:0.72～1.76)增加不明顯。2009年Ren等〔8〕研究7 938位T2DM患者CRC發生率時得到，男性T2DM患者CRC的發生率為1.821 (95%CI:1.234～2.408)；女性患者T2DM發生率與CRC患病率之間無明顯關系。關于男性T2DM患者患CRC風險高于女性患者的原因，Limburg等〔6〕認為可能吸煙這一混雜因素影響所致。Rossouw等〔9〕則認為，女性體內釋放的雌激素減少了IGF-1的合成，從而抑制癌癥的發生、發展。且流行病學調查顯示，內源性、外源性的雌激素都會降低女性血清IGF-1的濃度〔10〕。Campbell等〔11〕則認為女性患者患CRC風險降低可能是由于統計中女性使用二甲雙胍的人數比男性多，且血糖控制的比較好引起的。

而2002年有研究對199 143位受試者進行的隊列分析結果顯示，女性T2DM患者患CRC的危險性比男性T2DM患者的更大且更重要(分別為RR=1.28，95%CI:1.12～1.46和RR=1.12，95%CI:0.99～1.26)〔12〕。2010年公布的Chodick等〔13〕對16 721位T2DM和83 874位非T2DM以色列人群隨訪8年并進行回顧性分析中得到，女性T2DM患者患結腸癌的風險為1.52(95%CI:1.19～1.95)；而男性T2DM患者患CRC的風險沒有明顯的增加。造成女性T2DM患者患CRC風險高于男性患者的原因，Chodick等認為是由于實驗忽略研究對象的隨訪年限造成的，而Nilsen和Vattern〔14〕則認為是由女性患者進行結腸鏡檢查的人數比男性多造成的。

但是在Seow等〔15〕調查63 257位新加坡人T2DM與CRC的關系的前瞻性研究中得到，男女T2DM患者患CRC的癌風險都增加(分別為RR=1.5，95%CI:1.2～2.1和RR=1.4，95%CI:1.0～1.9)，性別對患CRC風險影響小。近期Kr?me等〔16〕對29項關于T2DM與CRC關系的研究進行Meta分析，探究性別對兩疾病關系的影響，結果男性和女性T2DM患者患CRC風險相似(分別為RR=1.29，95%CI：1.19～1.140和RR=1.34，95%CI:1.22～1.47)。

2 T2DM病程與CRC發生

1999年Hu等〔17〕首次探討了T2DM病程與患CRC的關系。該研究對118 403位T2DM女性患者進行18年隨訪，結果發現T2DM病程在11～15年的患者患CRC風險最高(RR=2.30，95%CI=1.43～3.71)，當病程超過15年時，患CRC風險有所下降(RR=1.11，95%CI:0.61～2.01)。而有研究2005年對35 230位美國衣阿華州絕經后婦女進行調查，結果病程在5～12年的患者患CRC的危險度(RR=1.6，95%CI:1.1～2.4)高于其他病程的危險度(0～4年組RR=1.4，95%CI，1.0～2.1；>13年組RR=1.1，95%CI:0.6～1.8)〔18〕。2010年，滕家安等〔19〕對852例CRC患者和940例非腫瘤患者的臨床資料進行分析，發現T2DM病程<5年組、5～10年組及10～20年組CRC發生風險不斷增高，分別為2.269、2.853及4.969；而超過20年組的患CRC風險為1.078；2011年，曾春平等〔20〕對486例CRC患者及533例非CRC對照患者進行病例的對照研究也得到T2DM病程<5年組、5～10年組及10～20年組CRC發生風險不斷增高，分別為1.884，2.867及3.655，其中10～20年者CRC發生風險最高；但該研究還發現病程在5年以內或超過20年者，CRC發生風險(RR分別為1.884和1.347)與非T2DM患者比較無統計學意義(P>0.05)。2010年一項對45 516名美國T2DM患者進行的前瞻性隊列研究發現，在T2DM病程介于4～8年的患者，患CRC的風險明顯增加為2.36(95%CI:0.96～5.79)，8～12年組患者CRC發生風險為1.71(95%CI：0.63～4.61)；而病程少于4年和超過12年的T2DM患者，其患CRC的風險接近1.00〔21〕。Campbell等〔11〕從1992年起對154 975位人群進行前瞻性研究，15年隨訪結果顯示，性別和病程共同影響CRC的發生：男性患者，T2DM病程小于10年時，CRC發生風險未見明顯改變；但當病程大于10年后，隨著病程的增加，患CRC風險也增加；而女性患者僅在T2DM病程為11～15年間時，患CRC的風險才有所增加。

雖各研究T2DM病程分組不同，但總體而言T2DM患者CRC發生風險隨病程增加而增大，當病程達到一定年限時，患CRC的風險不再增加，反而降低。但以上研究均未探討T2DM治療(口服降糖藥、注射胰島素)對T2DM病程與CRC風險關系的影響。

3 T2DM患者胰島素治療與CRC發生

大量流行病學研究發現，進行胰島素治療的T2DM患者CRC的發生風險進一步增加。2004年，Yang等〔22〕對英國普通醫療研究數據庫中所有符合條件的T2DM患者進行回顧性隊列分析，結果顯示胰島素治療的3 160位T2DM患者CRC發生率為197/105人年，而不使用胰島素治療的21 758位T2DM患者CRC發生率為124/105人年。2009年，Currie等〔23〕對英國某醫院的62 809位T2DM患者進行回顧性分析發現，各種類型的胰島素治療都會增加實體腫瘤的發生風險，其中CRC的發生(HR=1.69，95%CI:1.23～2.33)與胰島素治療關系密切。在Campbell等〔11〕的前瞻性研究中得到，男性人群中，采用胰島素治療的T2DM患者CRC的發生風險是非T2DM患者的1.36倍(95%CI:1.05～1.78)，未采用胰島素治療的患者CRC的發生風險是非T2DM患者的1.22倍(95%CI:1.04～1.45)。

同時有研究指出，隨著胰島素治療時間的增長患CRC的風險也進一步增加：Yang等〔22〕的回顧性隊列研究結果顯示，使用胰島素≥1年的T2DM患者患癌風險增加2.1倍；一項對美國北卡羅來納州1 691人進行的調查分析顯示，胰島素治療會增加白種人T2DM患者患直腸癌的風險，且隨著胰島素治療時間的增長，患癌風險增加(<1年時，OR=1.74，95%CI:0.92～3.31；≥1年時OR=2.11，95%CI:1.05～4.23；≥2年時，OR=2.53,95%CI:1.21～5.28)〔24〕。

目前關于T2DM患者胰島素治療與CRC發生的內在機制尚未明確， Giovannucci〔25〕和McKeown-Eyssen〔26〕提出的高胰島素血癥假說認為，高濃度的胰島素會直接通過促細胞有絲分裂效應增加患CRC的風險。且Tran等〔27〕動物實驗已證實，注射外源性胰島素可作為結直腸腫瘤的誘導劑，也可以促使畸變隱窩病灶(ACF)的發生，即CRC癌前病變，同時使已患腫瘤的數量和體積均增加。臨床研究也顯示，外源性注射胰島素確實會增加血胰島素的濃度。趙紅等〔28〕對進行胰島素治療的60例T2DM老年患者血清胰島素水平進行檢測，并與40例健康人群(對照組)檢測結果進行比較，結果發現治療前患者空腹胰島素濃度與對照組無差異，胰島素治療2 d后，患者空腹胰島素水平明顯高于治療前(P<0.01)。劉蕊等〔29〕對50例長期進行胰島素治療的T2DM患者、50例健康人群空腹血清胰島素進行測定，結果顯示，長期進行胰島素治療的T2DM患者，空腹胰島素水平明顯高于正常對照組(P<0.05)。

2009年Sridhar等〔30〕就胰島素與CRC的關系，提出胰島素-胰島素樣生長因子(IGF)軸學說，即血清異常增高的胰島素水平可通過胰島素-IGF軸促進結直腸上皮細胞增殖轉化、抑制細胞凋亡導致CRC的發生。IGF-1是重要的生長因子，能促進正常細胞和腫瘤細胞的增殖，同時具有抑制細胞凋亡的活性〔31，32〕。Lahm等〔33〕對人CRC細胞系進行的體外培養，發現在培養液中加入的IGF-1可促進CRC細胞增殖；對CRC細胞進行免疫組織化學分析，發現IGF-1受體在癌細胞表面過度表達，若用單克隆抗體封鎖IGF-1受體則細胞增殖受到抑制。段瓊紅等〔34〕為探討IGF-1、IGFBP-3水平與CRC的關系對2005年前的相關研究進行Meta分析，結果顯示高濃度的IGF-1人群患CRC的風險增加(OR=1.56，95%CI:1.14-2.93)。在趙紅等〔28〕研究中發現，T2DM患者在胰島素治療前，IGF-1濃度顯著低于正常對照組(P<0.01)，胰島素治療2 d后，IGF-1水平升高(P<0.01)，但仍低于對照組(P<0.01)。為進一步明確胰島素治療與IGF-1水平、CRC發生關系，劉蕊等〔29〕在對長期胰島素治療的T2DM患者、即時注射胰島素的T2DM患者及健康人空腹血清胰島素及IGF-1水平進行檢測時發現：長期胰島素治療組胰島素及IGF-1濃度〔分別為(31.14±60.3)mU/L及(182.92±72.16)μg/L〕明顯高于正常組〔分別為(7.71±3.29)mU/L及(145.35±51.45)μg/L；P<0.01〕，且胰島素水平與IGF-1水平呈正相關(r=0.683，P<0.05)；即時注射胰島素24 h后血胰島素及IGF-1水平都明顯高于注射前(P<0.01)，且注射后胰島素水平與IGF-1水平呈正相關(r=0.683，P<0.05)；該研究結果不僅證實T2DM患者外源性胰島素治療可增加血清中的胰島素水平而導致高胰島素血癥，還首次證實T2DM患者即時胰島素注射24 h可激活胰島素-IGF-1軸促進血清IGF-1異常增高。

但是2002年Henricsson等〔35〕觀察42例T2DM患者胰島素治療后視網膜病變進展時發現，胰島素治療2～3年后，IGF-1濃度明顯降低(P<0.05)。對此作者引用1997年LeRoith〔36〕提出的“內源性胰島素分泌不足導致機體產生的IGF-1減少”假說進行解釋。考慮國內外報道胰島素影響血清IGF-1水平的研究較少，且以上研究對象數目有限，“胰島素-IGF-1軸”學說還需大量的臨床證據證實。

綜上所述，大量研究資料表明，T2DM患者增加了CRC發生風險，在探討其影響因素的相關研究發現：CRC的發生風險隨著T2DM患者病程的增加而增大，但當病程達到一定年限時，患CRC的風險反而降低；多數臨床研究結果顯示胰島素的使用可能增加T2DM患者CRC的發生風險；而性別可能不是直接影響兩種疾病關系的因素。目前關于胰島素、IGF-1及CRC關系的研究較少，要進一步明確其發病機制，還需大量基礎實驗及臨床研究的證據。

5 參考文獻

1Boyle P，Langman JS.ABC of colorectal cancer：epidemiology〔J〕.BMJ，2000；321(7264):805-8.

2楊 玲，李連弟，陳育德，等.中國2000年及2005年惡性腫瘤發病死亡的估計與預測〔J〕.中國衛生統計，2005；22(4):218.

3Jiang Y，Ben Q，Shen H,etal.Diabetes mellitus and incidence and mortality of colorectal cancer：a systematic review and meta-analysis of cohort studies〔J〕.Eur J Epidemiol，2011；26(11):863-76.

4Deng L，Gui Z，Zhao L,etal.Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer:an updated systematic review and meta-analysis〔J〕.Dig Dis Sci，2012；57(6):1576-85.

5Yang WY，Lu JM，Weng JP,etal.Prevalance of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl J Med，2010；362(12):1090-101.

6Limburg PJ，Vierkant RA，Fredericksen ZS,etal.Clinically Confirrmed type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer risk：a population-based，retrospective cohort study〔J〕.Am J Gastroenterol，2006；101:1872-9.

7Kuriki K，Hirose K，Tajima K.Diabetes and cancer risk for all and specific sites among Japanese men and women〔J〕.Eur J Cancer Preven，2007；16:83-9.

8Ren X，Zhang X，Zhang X,etal.Type 2 diabetes mellitus associated with increased risk for colorectal cancer：evidence from an international ecological study and population-based risk analysis in China〔J〕.Public Health，2009；123：540-4.

9Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL,etal.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women：principal results from the Women′s Health Initiative randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2002；288:321-33.

10Limburg PJ，Anderson KE，Johnson TW,etal.Risks in the Iowa Women′s health study diabetes mellitus and subsite-specific colorectal cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005；14(1):133-7.

11Campbell PT，Deka A，Jacobs EJ,etal.Prospective study reveals associations between colorectal cancer and type 2 diabetes mellitus or insulin use in men〔J〕.Gastroenterology，2010；139:1138-46.

12He J,Stram DO,Kolonel LN,etal.The association of diabetes with colorectal cancer risk：the Multiethnic Cohort〔J〕.Bri J Cancer，2010；103:120-6.

13Chodick G，Heymann AD，Rosenmann L,etal.Diabetes and risk of incident cancer：a large population-based cohort study in Israel〔J〕.Cancer Causes Control，2010；21:879-87.

14Nilsen T，Vatten L.Prospective study of colorectal cancer risk and physical activity，diabetes，blood glucose and BMI:exploring the hyperinsulinaemia hypothesis〔J〕.Br J Cancer，2001；84:417-22.

15Seow A，Yuan JM，Koh WP,etal.Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer in the singapore Chinese health study〔J〕.J Natl Cancer Inst，2006；98:135-8.

16Kr?mer HU，Sch?ttker B，Raum E,etal.Type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer：meta-analysis on sex-specific differences〔J〕.Eur J Cancer，2012；48(9):1269-82.

17Hu FB，Manson JE，Liu S,etal.Prospective study of adult onset diabetes mellitus(type 2) and risk of colorectal cancer in women〔J〕.J Natl Cancer Inst，1999；91:542-7.

18Heald A，Selby PL，White A,etal.Progestins abrogate estrogen induced changes in the insulin-like growth factor axis〔J〕.Am J Obstet Gynecol，2000；183:593-600.

19滕家安,秦 儉,梁 遠，等.T2DM與CRC關系的臨床研究〔J〕.中國腫瘤臨床，2010；37(3):152-5.

20曾春平，陳幼萍，楊清水，等.T2DM與CRC及其生物學行為的關系〔J〕.中華胃腸外科雜志，2011；14(3):196-8.

21Flood A，Strayer L，Schairer C，etal.Diabetes and risk of incident colorectal cancer in a prospective cohort of women〔J〕.Cancer Causes Control，2010；21(8):1277-84.

22Yang YX，Hennessy S，Lewis JD.Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients〔J〕.Gastroenterology，2004；127(4)：1044-50.

23Currie CJ，Poole CD，Gale EA.The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes〔J〕.Diabetologia，2009；52:1766-77.

24Vinikoor LC，Long MD，Keku TO，etal.The association between diabetes，insulin use，and colorectal cancer among Whites and African Americans〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009；18(4):1239-42.

25Giovannucci E.Insulin and colon cancer〔J〕.Cancer Causes Control，1995；6:164 -79.

26McKeown-Eyssen G.Epidemiology of colorectal cancer revisited：are serum triglycerides and/or plasma glucose associated with risk〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994；3:687-95.

27Tran TT，Gupta N，Goh T,etal.Direct measure of insulin sensitivity with the hyper-insulinemic-euglycemic clamp and surrogate measures of insulin sensitivity with the oral glucose tolerance test：correlations with aberrant crypt foci promotion in rats〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2003；12(1):47-56.

28趙 紅,汪承亞,段 宇，等.老年T2DM患者胰島素治療后IGF-1的變化〔J〕.中華內分泌雜志，2001；17(5):295-7.

29劉 蕊，胡麗玲，楊慶虹，等.胰島素治療對血清中IGF-1水平的影響〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2011；27(4):324-5.

30Sridhar SS，Goodwin PJ.Insulin-like growth factor axis and colon cancer〔J〕.J Clin Oncol，2009；27(2)：165-7.

31Weinstein D，Simon M，Yehezkel E,etal.Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells〔J〕.Diabete Metab Res Rev，2009；25:41-9.

32Morimoto LM，Newcomb PA，White E,etal.Insulin-like growth factor polymorphis mand colorectal cancer risk〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005；14(10):1204-11.

33Lahm H，Amstad P，Wyniger J,etal.Blockade of the insulin-like growth actor 1 receptor inhibits growth of human colorectal cancer cells：Evidence of a unctional IGF-2-mediated autocrine loop〔J〕.Int J Cancer，1994；58:452-9.

34段瓊紅，王志剛，朱桂寶，等.血清IGF-1、IGFBP-3水平和大腸癌關系的Meta分析〔J〕.中華流行病學雜志，2005；26(2):132-4.

35Henricsson M，Berntorp K，Fernlund P,etal.Progression of retinopathy in insulin-treated type 2 diabetic patients〔J〕.Diabetes Care，2002；25(2):381-5.

36LeRoith D.Insulin-like growth factors〔J〕.N Engl J Med，1997；336:633-40.