重癥多形紅斑及中毒性表皮壞死松解癥治療的研究進展

陸聞生

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院皮膚科，合肥230001)

Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮松解癥(TEN)是一組主要由藥物引起的，少見的累及皮膚黏膜的嚴重疾病譜，目前普遍認為SJS和TEN是這一疾病譜表現的兩個極端。臨床上主要根據皮損形態學特點以及表皮剝脫的程度來進行區分。目前常見的治療手段包括:及早、足量使用糖皮質激素，防止繼發感染，加強支持療法，靜脈注射人血丙種免疫球蛋白，必要時行血漿置換。其中，最重要的治療措施是停用致敏或可疑致敏藥物，促進藥物的排泄，盡快系統有效治療的同時加強護理。

1 一般治療

研究認為引起SJS以藥物為主(＞50%)，亦可以是病毒、支原體感染。TEN以藥物為主(＞90%)，所以首要也是最重要的步驟是盡早停用致敏藥物。Garcia-Doval等［1］回顧性分析113例SJS/TEN患者表明盡早停用致敏藥物可使死亡率顯著下降。其次應盡早接受系統治療，時間越早越能減少感染風險、降低死亡率及縮短住院治療時間。一項國外回顧性研究表明:及時住院治療能減少糖皮質激素的使用時間，同時大大降低死亡率。由于高熱、進食困難、創面大量滲液或皮膚大片剝脫等異常導致低蛋白血癥、水電介質紊亂，應及時糾正，同時注意維持血容量，必要時可輸入新鮮血液或白蛋白以維持膠體滲透壓，對內臟受累者如伴有肝臟損害時，應加強保肝治療。

2 局部外用治療

皮膚剝脫面的治療目的是防止局部感染和損害進一步向皮下組織蔓延，不推薦使用帶有抗生素的藥膏或頻繁換藥，可外用燙傷紗布敷蓋皮膚剝脫部位。對皮損面積廣、糜爛滲出重者局部可用雷夫諾爾溶液或0.9%氯化鈉注射溶液濕敷，或以暴露干燥創面、紅藍光治療等交替治療。眼部黏膜受累是SJS/TEN患者最常見并發癥［2］，若患者眼部黏膜受損則需定期用0.9%氯化鈉注射溶液沖洗眼部以防感染及預防眼瞼結膜粘連;閉眼困難者可用油紗布覆蓋以防角膜長久暴露而損傷，如角膜受累，可每2～3小時用糖皮質激素類眼藥水滴眼1次，并用含抗生素眼藥膏保護。口腔糜爛者給予4%復方碳酸氫鈉漱口液及0.9%氯化鈉注射溶液交替漱口以清潔口腔，口唇敷以消毒凡士林紗條。若皮損累及會陰部及外生殖器，則剪除陰毛，清洗創面，用3%硼酸溶液或0.1%雷夫奴爾溶液濕敷，每日2～3次，無滲液時可選用氧化鋅油外涂。外生殖器皮膚糜爛者給予1/10 000高錳酸鉀溶液濕敷。

3 特異性治療

3.1 糖皮質激素治療 對于SJS/TEN的治療，目前尚無統一的標準和非常有效的辦法，糖皮質激素自1982年用于治療自身免疫性皮膚病以來已有30余年。至今在SJS/TEN的治療上仍存在爭議。國外一些學者認為，糖皮質激素在SJS/TEN治療上可能延長病程、增加感染、膿毒癥、胃腸出血等風險［3］。然而，這種說法只基于少數病例，且往往治療過程中糖皮質激素應用的太遲、劑量太少的緣故。支持使用糖皮質激素治療SJS/TEN者則認為早期大劑量、短療程糖皮質類固醇激素在SJS/TEN的治療中是有效的，糖皮質激素相關藥理機制顯示它可以影響免疫系統，抑制T細胞活化，減少各種細胞因子，如腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素釋放從而抑制Fas介導的角質細胞凋亡［4］。目前治療上根據病情選擇劑量，可選用氫化可的松、地塞米松、甲基潑尼松，通常病情3～5 d內控制，如未控制應酌情加大原糖皮質激素用量1/3～1/2，待病情好轉、無新發皮損、體溫下降后再逐漸減量，同時嚴密監測電解質、血糖、感染及消化道出血。相關研究認為在SJS/TEN治療中也并非激素用量越大越好，大量激素可能會增加感染，膿毒癥的機會，導致死亡率上升。目前推薦治療的初始劑量為1.5 mg·kg－1·d－1。

3.2 大劑量免疫球蛋白靜脈注射 在治療SJS/TEN中免疫球蛋白(IVIG)是否有效尚有爭議。有關學者認為免疫球蛋白治療中毒性表皮壞死松解癥和重癥多形紅斑效果不明顯，不能減少該類疾病死亡率，不應將免疫球蛋白作為常規治療，特別是對于肝、腎功能異常的患者。但大多數學者認為，IVIG經靜脈注射后，能迅速提高受者血液中的IgG水平，增強機體的抗感染能力和免疫調節功能，IVIG的治療價值不可忽視［5］。

回顧性研究表明:大劑量IVIG可阻斷巨噬細胞表面的Fc受體、抑制補體損傷作用、中和自身抗體調節細胞因子產生，從而抑制表皮壞死，阻止SJS/TEN病情的進展。國內學者研究后發現聯用免疫球蛋白組皮疹控制時間優于單用激素組，并推薦在遇到病情較重的患者時使用，成人總劑量應＞400 mg·kg－1·d－1，連用3 ～5 d，必要時2 ～4 周重復使用1次。不良反應較小，少數患者有一過性頭痛、背痛、惡心、低熱等［6-7］。

3.3 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑為一類非特異性抑制機體免疫功能的藥物，通常在治療自身免疫性皮膚病時與糖皮質激素聯用，以增強療效、有助于激素減量及減少不良反應。目前用于治療SJS與TEN治療的免疫抑制劑不多，主要藥物包括環磷酰胺和環孢素。在實踐臨床治療中，由于環磷酰胺與環孢素起效慢且毒副作用較大，因此不作為治療SJS與TEN的一線用藥，一般在其他藥物治療無效或不宜使用的情況下使用［8］。

3.4 血漿置換療法及其他 血漿置換(PE)屬于血液凈化技術的一部分就是將患者的血液抽出體外后，將血漿中的致病成分選擇性地分離后棄去，然后將血漿的其他成分以及所補充的平衡液或白蛋白輸回體內，以清除血漿內的致病物質的一種血液凈化的方法。近年來，血漿置換法治療在國內外報道中不斷增多，雖然仍存有不少爭議，但是積極效果的報道占多數。有學者對常規療法療效不佳的難治性SJS與TEN使用血漿置換或雙重過濾療法，并將治療前后的血細胞因子和病情嚴重程度進行比較評估，結果血漿置換療法優于其他任何一種治療方法，如糖皮質激素或IVIG治療［9］。國內外均有病例顯示血漿置換療法安全、有效［10-11］。應用血漿置換療法治療SJS與TEN缺點是技術要求高，費用較昂貴，因此目前應用受限，建議有條件的患者可以盡早使用。

3.5 腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑和TNF-α 抗體治療 生物制劑主要指從活的生物或其產物中合成的藥物、疫苗或抗毒素。近年來，陸續有生物制劑有效治療SJS/TEN的報道出現，其中包括英夫利昔單抗。Infliximab(英夫利昔單抗)是一種抗TNF-α單克隆抗體，可以特異性的與TNF-α結合，從而阻止TNF-α與其受體結合來達到其治療目的。Infliximab可快速改善患者皮損和臨床癥狀，且Infliximab有很好的耐受性，治療劑量是一次性輸注3 mg或5 mg/kg，輸液時間在2 h以上。資料顯示，TNF-α抗體治療24 h后，皮損內對TNF-α免疫反應顯著減少從而它能迅速終止疾病發展進程且沒有特別的副作用也沒有增加感染的概率。目前僅限于個案報道，實驗證據還缺少大樣本數據的支持。SJS/TEN患者出現中性粒細胞減少可能預后不佳，提示病情嚴重，死亡率高［12］，給予患者粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可以加速表皮再生，阻止進一步的組織損傷，便于迅速恢復［13-14］。文獻報道，每日給予 G-CSF 5 μg/kg，連用3 d，能夠有效治療SJS-TEN重疊病例。

4 結語

SJS和TEN主要是由藥物引起的最嚴重的不良反應，對生命造成威脅，死亡率較高，提高對該病的早期診斷及鑒別診斷水平就顯得尤為重要，例如開展IFN-γ和sFasL檢測診斷SJS和 TEN［15］。目前尚未找到公認的對本病的特效療法，SJE/TEN早期可以給予大劑量糖皮質激素沖擊治療，總劑量＞2 g/kg的IvIG治療SJE/TEN安全且可能有效，但需要前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。環孢素、環磷酰胺等可作為二線用藥，不推薦預防性使用抗菌藥物，SJS/TEN患者常處于高度過敏狀態，敏感可能是多元的，任何一種藥物的使用均會增加致敏風險。如無明確的感染指征，不必使用抗生素預防感染。總之在SJS/TEN治療中，及時停用一切致敏藥物，及早采用足量的皮質類固醇激素，重視支持療法，注意水和電解質平衡，防治繼發感染及加強皮膚、黏膜損害的治療和護理等，就能大大提高治愈SJS/TEN的水平。

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