杜克大學波蒂事件對轉化醫學研究的啟示*

王炳順

（上海交通大學基礎醫學院生物統計學教研室，上海 200025）

·科研倫理·

杜克大學波蒂事件對轉化醫學研究的啟示*

王炳順

（上海交通大學基礎醫學院生物統計學教研室，上海 200025）

美國杜克大學波蒂事件給復雜疾病的轉化研究帶來了有益啟示：研究誠信基于數據誠信，數據共享之外需要過程透明，要確保醫學研究的可重復性應當堅持醫學研究的“程序公正”，即研究過程合理性。因此需要對轉化醫學研究進行系統建設，主要包括研究文化和體系建設，即合作平臺建設、考評體系建設、學術道德建設、監查體系建設；研究規范與方法學建設，即加強研究者的教育交流和培訓，提升研究者對統計學的認識和統計學技能，搭建平臺，滿足各研究組統計學技術服務需求。

杜克大學波蒂事件；轉化醫學；程序公正；生物統計學；學術道德

美國杜克大學波蒂事件引發了一系列學術討論與反思。［1］美國國家研究院下轄的醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）專門成立的外部獨立審查委員會經過幾番調查與聽證后，最終公布了《組學轉化研究的演變：吸取教訓與前行之路》的報告。［2］杜克大學波蒂事件反映的問題并不局限于杜克大學，這給我們開展轉化醫學研究帶來了有益的警示，以下將從醫學統計學專業的視角對醫學研究相關問題進行探討。

1 醫學研究過程需要“程序公正”

科學求真，而可重復的結果才會真實可信。醫學研究面對復雜的生命現象與不確定性，單項研究難免存在誤差或錯誤結論，如何確保生物醫學研究的可重復性？結果的真實依賴于過程的透明和公正，如同正義的法官判案，首先“程序公正”才能確保案件判決過程中法律結果的公正性和合理性。同理，科學研究作為公共資源支持的活動，數據共享之外理應盡可能做到過程透明，可稱之為研究中的“程序公正”。

研究過程“程序公正”如何實現？除卻研究者誠信的道德層面討論，結合與臨床研究者及其他申辦者的合作經歷，在技術可操作層面，新藥研發的相關規范對于獨立的學術性醫學研究具有廣泛的借鑒意義。新藥研發主要由企業申辦，研發過程需要符合法律法規要求，研究資料獲取需要遵循相應規范，比如《藥物非臨床研究質量管理規范》（Good Laboratory Practice，GLP）、《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good clinicalPractice，GCP）。這些規范涵蓋了從研究開始的方案設計、組織實施、監查稽查、溯源記錄到分析總結和報告，是監管機構對新藥研發過程所作的標準化、規范化管理的規定，主要目的是嚴格控制可能影響研究結果準確性的各種主客觀因素、減少誤差、確保研究結果的真實性。以GCP來說，由于臨床試驗規范相對成熟，實際上除了監管機構有這些規范要求，許多醫學雜志都要求相應的臨床研究必須采取透明化措施，如研究方案預先注冊、研究結束后及時報告等內容，強調臨床試驗要遵循倫理、科學和相關GCP規范，否則不予刊載或發現問題后予以撤稿。下面就以因違反臨床試驗規范而被《柳葉刀》雜志撤稿的兩個案例為切入點，進一步說明醫學研究過程需要“程序公正”

1.1 研究對象選擇及倫理審查過程不規范

1998年，英國胃腸病學家安德魯·韋克菲爾德（Andrew Wakefield）及其同事在《柳葉刀》發表了一篇論文，［3］研究對象是12名3～10歲腸胃病患者，韋克菲爾德通過研究認為麻疹、腮腺炎、風疹三聯疫苗（MMR疫苗）和腸道疾病及自閉癥有關，建議將3種疫苗分開接種，間隔期延長。該研究引起了全球性的公眾恐慌，損害了公眾對三聯疫苗的信心，造成嚴重后果。后來一些醫學雜志報道的流行病學證據表明MMR疫苗的使用與否并不是被診斷為自閉癥的兒童數量變化的原因。其實早就有專家在《柳葉刀》評論指出該論文存在樣本選擇偏倚等方法學缺陷，更混淆了關聯和因果關系。2004年3月，《柳葉刀》曾針對該文結果解釋內容刊登部分撤稿聲明，直至2010年2月《柳葉刀》對此進行了修正，不管該文的發現正確與否，基于利益沖突及許多不實之處，尤其是所聲稱的該研究通過了當地倫理委員會批準并不屬實，因而在論文發表12年后《柳葉刀》終于正式宣布該論文完全撤稿。

1.2 醫學研究實施過程不規范

日本昭和大學藤丘醫院腎臟科中尾直之醫生（Naoyuki Nakao）2003年在《柳葉刀》發表了一項縮寫為COOPERATE的隨機對照臨床試驗報告，［4］共有263位非糖尿病腎病患者隨機分配到三個組：兩個單藥組及聯合用藥組，研究結果支持聯合使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體阻斷劑（ARB）治療腎臟疾病。研究結果發表后，引起極大關注，文章引用率很高，許多臨床醫師因此開立處方，以為該循證醫學研究結果為ACEI和ARB聯合治療腎病提供了有力證據。2008年，瑞士一個臨床流行病學小組在做數據分析時，仔細閱讀該文后發現諸多可疑之處：基線數據完美得難以置信，組間比較時參照組不明確，論文中前后數據不吻合，置信區間的估計根本不像標準統計軟件的計算結果等等。因而強烈懷疑要么是作者數據處理與統計分析太草率、要么數據背后存在更大的學術不端問題。［5］《柳葉刀》雜志發表這篇強烈質疑的讀者來信后，有關部門進行了調查。經過調查后得出了如下結論：①未曾得到醫院的倫理委員會批準；②患者入組之前未曾取得其的書面知情同意；③不能證明有統計學家參加了此項研究；④試驗并非宣稱的雙盲研究，因為研究者本人知道處理分組情況；⑤核對抽查的病歷記錄，不能證實研究數據的真實性。實際上，該論文發表不久之后就有腎臟病專家及統計學家來信對該研究提出了質疑。鑒于瑞士小組的強烈質詢及醫院現場核查結果，2009年10月《柳葉刀》發表了這篇論文的撤稿聲明。

以上兩篇臨床試驗論文的作者都涉嫌學術不端，當事情難辨真假時，比對“程序公正”的規范要求就成了暴露其“廬山真面目”的試金石。應當承認，醫學研究過程的規范化即“程序公正”還有很長的路要走，轉化醫學研究的系統建設仍需進一步完善。

2 轉化醫學研究的系統建設

杜克大學波蒂事件發生后，針對美國生物醫學研究現狀，有兩位學術期刊主編在評論中指出現代科學出現了系統性失調癥狀，［6］認為當前的激勵機制阻礙了合作，鼓勵了錯誤的科學實踐。他們呼吁是時候對現代科學進行結構性改革了，應當轉變現行高度競爭的科研文化，重視哲學倫理與人文精神的培養，加強概率論和統計學培訓。目前我國各院校機構紛紛成立轉化醫學中心，轉化醫學研究蓬勃發展，理應在起點上就要考慮轉化醫學研究的系統建設。

2.1 研究文化和體系建設

沒有一個健康的研究體系和研究文化土壤就難有豐收時節的累累碩果。如今科學研究更多的是一種有組織的集體參與的活動，科技政策作為一種制度設計，其中的評價體系起著非常重要的調控引導作用。2012年9月中共中央、國務院印發了《關于深化科技體制改革加快國家創新體系建設的意見》。［7］《意見》在評價體系方面提出，“在完善人才評價方面，改變過去評價與獎勵、經費、論文簡單掛鉤的做法，根據不同類型科技活動特點，制定評價標準和方法”。此外，生物醫學研究具有自身特點，傳統的研究體系在新的轉化醫學戰略形勢下已顯得力不從心，因此，需要改變以往研究課題組單一學科或有限合作的模式，認可不同專業科學家及技術支撐部門的實際貢獻，強調跨學科交叉性的通力合作才能攻堅克難。

2.1.1 合作平臺建設。

以競爭為主導理念的各種評價影響了大學、研究機構和研究者個人的行為。競爭性的研究氛圍導致缺乏真正的跨學科團隊合作與共享精神，因此，需要加大投入、搭建平臺，改變分散、低效、封閉的現狀，經由不同專業訓練背景的科學家聚集在一起，創造相互討論和相互合作的機會，充分發揮不同領域和多個層面的優勢。真正與創新轉化發生必然聯系的是有創新性的人才和跨學科人才之間的長期互動和深度合作，學科相互整合和跨學科的研究才會使研究成果易于轉化。2.1.2 考評體系建設。

如同《意見》提出，“在完善人才評價方面，……，根據不同類型科技活動特點，制定評價標準和方法”。在跨領域、多學科的協作中，不同專業人員作用和實際貢獻不同，成果分享與排名各異。業績考評時需要區分不同專業制定相應評價標準，確保不同學科長久合作的積極性。管理與評價方式不能只圖省事輕便而樂于“一刀切”，而應具體問題具體分析。

2.1.3 學術道德建設。

學者的良知和使命需要自覺堅持學術操守，誠實守信。科學研究是長年累月埋頭苦干的工作，唯有真誠敬畏、踏實肯干，注重科技創新質量和實際貢獻，學界整體才會取得穩步的進展。當然，學術不端與疏忽差錯、主觀動機問題與方法學錯誤應區別對待。

2.1.4 監查體系建設。

杜克大學波蒂事件表明，基于目前的研究體系尚不能確保科研誠信。科學研究是人類探索未知并力圖變未知為已知的螺旋上升過程，其間充滿了陷阱、懸念和不確定性。面對醫學難題，探尋本質規律，既要鼓勵創新也要寬容失敗，但不能寬容學術不端。這需要協調好個人專利、部門利益及商業方面的利益沖突，建立責任追究系統，建立獨立的倫理委員會、獨立的數據監查委員會及獨立的QA或QC體系等。

2.2 研究規范與方法學建設

杜克大學波蒂事件反映出沒有“程序公正”的規范研究過程可能會產生沒有意義的結果，也可能埋沒具有臨床應用價值的潛在成果。同時提醒我們：沒有受過大數據分析培訓的研究人員，在海量數據面前極其容易犯錯誤。如今，隨著技術的進步，大數據越來越普遍，越來越多的高校開始巨額投入高性能計算中心；轉化醫學的興起對生物樣本資源的需求與日俱增，許多機構正耗資巨大建設高質量、高標準的大規模生物樣本庫；與此同時，需要加大方法學建設投入，尤其是對統計學的研究與支持。

2.2.1 加強教育，提升研究者對統計學的認識。

許多醫學研究者曾在上學期間選修過相關統計學課程，然而只是一知半解，最后只記住了用P值來解釋單項醫學研究結果。每當研究數據出來后，研究者想盡辦法使“P＜0.05”，即通常說的陽性結果。歷史經驗和教訓告訴我們：科學研究需要大膽假設，更需要小心求證。醫學研究中的事實證據除了P值，更重要的是相關效應值準確度和精度。研究中隨機誤差需要認真考慮，更需要先設法消除疏忽差錯及減免系統誤差，如實描述效應大小。學習統計學可以幫助研究者從設計開始就設想如何去有效收集數據、如何從數據中提取信息、如何處理不確定性并做出風險最小化的決策，恰當運用統計學原理可以提高科學研究活動的價值。2.2.2 加強交流，改善研究者對統計學家的印象。

既然生物統計學能為生物醫學研究提供服務，雙方就需要密切交流、深度合作。某種意義上生物統計學的發展捆綁在生物醫學的進展基礎上，統計學家自身需要虛心學習相關專業的知識，通過相互交流和協作解決醫學問題來提升統計學的應用價值。雖然越來越多的研究者認可統計學家的作用，但仍有研究者認為統計學家太死板，只會挑刺，對于無甚緊要的事情斤斤計較。當一個研究者在確信自己的理論時，會在“先入為主”觀念的誘惑下去刻意搜尋數據或歪曲事實以便擬合自己的理論。而統計學家天生就是懷疑論者，作為獨立把關者的統計學專業人員在探究過程和驗證過程中更容易保持中立的地位、超然的態度，對于重大項目的實施，可能遵照前文提及的程序公正原則，研究者盡可能做到“沒有利益牽連”、“沒有個人偏見”。假若條件允許，可以實行獨立統計報告制度，通過減少利益沖突及主觀因素的影響，確保研究結果真實可信。

2.2.3 加強培訓，提升研究者的統計學技能。

統計思維總有一天會像讀與寫一樣成為一個有效率公民的必備能力。［8］每位研究參與者都應了解掌握規范科學研究方法，包括統計學基本技能：掌握統計學基本原理、解決問題的思路和方法。當然，統計學不是純數學方式的演繹推理，就像醫學既是科學也是藝術，統計學的實際運用也是門藝術。研究者的統計基本技能不足以應對面臨的研究問題時，可以咨詢求助統計學專業人員。當然，統計學專業人員自身作為研究者角色也需要持續進修：面對醫學新問題提供滿足實際需要的高效研究設計與分析方法等解決方案；如同貫徹GLP/GCP，統計學專業人員需要執行好GSP統計學規范（Good Statistical Practice，GSP），例如在驗證性/確證性研究過程中通過事先制定統計分析計劃（Statistical Analysis Plan，SAP）來避免“數據打撈”導致的假陽性問題。

2.2.4 搭建平臺，滿足各研究組統計學技術服務需求。

一些機構和大學，如安德森癌癥研究中心和范德堡大學等，以生物統計學為核心成立了獨立的定量科學研究中心。獨立平臺的搭建將有力保障生物醫學研究的高效順利開展。若需要，轉化醫學研究重大項目組最好以盡職盡責的合作研究身份（Co-Principal Investigator，Co-PI）配備專業統計學人員。其中，不同研究項目要考慮統計學的專業細分：如擅長生物信息學分析的生物統計學家、擅長臨床試驗的試驗統計學家、擅長人群觀察性研究的衛生統計學家等等。

(致謝：本文受益于和諸位教授的交流：美國斯坦福大學陸盈教授(Dr.Ying Lu)、范德堡大學石瑜教授(Dr. Yu Shyr)、中國科學院上海藥物研究所宮麗崑研究員及本教研室前輩蘇炳華教授；同時，本文成文過程中得到醫學統計前輩金丕煥教授的仔細批閱，也得到另外許多專家的評閱與建議；在赴美國FDA/NCTR生物信息與生物統計部高訪期間得到該部門主任童偉達博士(Dr.Weida Tong)的指導。特此一并致謝。本文所陳述的觀點并不代表其他個人與機構的立場，所有可能的表述不當由作者文責自負。)

［1］ Kaiser J.Clinicalmedicine.Biomarker tests need closer scrutiny，IOM concludes［J］.Science，2012，335(6076)：1554.

［2］ IOM(Institute of Medicine).Evolution of Translational Omics：Lessons Learned and the Path Forward［M］.Washington，DC：The National Academies Press，2012.

［3］ Wakefield AJ，Murch SH，Anthony A，Linnell，Casson DM，Malik M，et al.Ileal lymphoid nodular hyperplasia，non-specific colitis，and pervasive developmental disorder in children［J］.Lancet，1998，351：637-641.

［4］ Nakao N，Yoshimura A，Morita H，et al.Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease(COOPERATE)：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，361：117-124.

［5］ Kunz R，Wolbers M，Glass T，et al.The COOPERATE trial：a letter of concern［J］.Lancet，2008，371(9624)：1575-1576.

［6］ Casadevall A，Fang FC.Reforming science：methodological and cultural reforms［J］.Infect Immun. 2012，80(3)：891-896.

［7］ 中共中央、國務院印發《關于深化科技體制改革加快國家創新體系建設的意見》［EB/OL］. 2012，http：//www.gov.cn/jrzg/2012-09/23/ content-2231413.htm，2013-02-16.

［8］ 〔美〕C.R.Rao.統計與真理——怎樣運用偶然性［M］.北京：科學出版社，2004.

〔修回日期2013-10-25〕

〔編 輯 王 耀〕

Enlightenments of Potti Case at Duke University on Translational M edicine Research

WANC Bing-shun
（Department of Biostatistics，School of Basic Medicine of Shanghai Jiaotong University，Shanghai200025，China）

The Potti Case at Duke University has beneficial enlightenments for the translationalmedicine research，including：research honesty is based on authentic data，procedure needs to be clear，sticking to＂Procedural Justice＂namely the rationality of the research in order to ensure the reproducibility.Thus the translationalmedicine research needs system construction，mainly includes the culture and system construction，namely the cooperation platform construction，evaluation system，academic morality construction，monitoring system and methodology construction，that is，to strengthen the education exchange and training，improve the researchers understanding of statistics and statistical skills，build platform，meet the statistical technical demands of the research teams.

Potti Case at Duke University；Translational Medicine；Procedural Justice；Biostatistics；Academic Ethics

R-052

A

1001-8565（2014）01-0084-04

2013-03-04〕

* 本文受上海交通大學醫學院“085”工程及“985”工程三期研究生課程體系建設項目；上海交通大學王寬誠醫學獎勵基金；國家重大科技專項（2012ZX0930100-006）支持