淺談醫療器械生產和生產后風險管理

【作 者】段世梅

上海市食品藥品監督管理局認證審評中心，上海市，200020

1 監管現況

醫療器械是與人的生命安全密切相關的特殊產品，無論醫療器械產品的功能多少，事實證明任何醫療器械在其整個壽命周期內，都會以一定的概率發生故障而帶來或大或小的風險，而上市后醫療器械的安全性和有效性則是醫療器械監管的核心。本文將重點討論醫療器械上市后企業作為產品責任方應如何開展生產和生產后的風險管理工作。

1.1 國內醫療器械上市后監管

國內自2003年國家藥監局同衛生部頒布《醫療器械不良事件檢測和再評價管理辦法》（征求意見稿），到2008年《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》（試行）到《醫療器械不良事件監測工作指南》、《醫療器械召回管理辦法》，我國正在逐步建立和完善醫療器械不良事件監測法規。目前我國對上市后醫療器械采用的監管方式有如下幾種：產品臨床使用情況、審核產品質量體系、已有不良事件信息、產品檢測報告和相關產品市場銷售追溯情況。

1.2 國外醫療器械上市后監管

美國對上市后醫療器械監管方式有：(1)質量體系檢查：對II、III類產品每兩年檢查一次，I類產品每四年檢查一次；(2)不良事件檢測和再評價；(3)對違規行為實施行政處罰，如發出警告、扣押產品、訴訟、召回等。

全球醫療器械協調工作組（原GHTF）下設法規體系、上市后警戒、質量體系和質量體系審核四個工作組，其中上市后警戒組負責建立統一的全球不良事件監測和警戒體系。GHTF組織在2012年11月正式宣布關閉，被國際醫療器械監管機構論壇(IMDRF)取代。

1.3 生產和生產后風險管理現狀

YY/T 0316-2008 (idt ISO 14971-2007)《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》于2008年4月由國家食品藥品監督管理局發布。本版標準中強調風險管理貫穿醫療器械的整個生命周期，并且指出風險管理是一個持續過程，不僅僅是原標準提出的產品設計開發過程。對產品生產和生產后的信息進行風險評價，能持續降低不良事件發生的概率，減少對患者或操作者帶來的風險。

國內醫療器械企業的風險管理活動在法規推動下，已取得了一定成效，但在實施過程中還存在一些問題：① 實施風險管理不是出于器械的安全性、有效性，企業完成風險管理報告的目的是用于產品注冊，風險管理活動未能有效開展；② 對風險管理認識不夠，如現場審查時企業提供的風險文檔中，千方百計證明產品沒有風險，且危害的嚴重度和概率的估計沒有依據或相關數據支持；③ 風險控制措施驗證不到位，已識別的危害、風險控制措施、產品設計和開發要求、驗證計劃、驗證結果之間沒有可追溯性，不能提供驗證記錄；④ 生產和生產后信息的收集和評審沒有有效策劃和實施，這點也是企業普遍存在的問題。造成忽略生產和生產后風險管理的原因首先是企業對醫療器械生產和生產后風險管理的要求理解及執行不到位，缺乏主動開展風險管理工作的意識，許多生產企業認為醫療器械上市后的監測是監管部門的責任；其次是企業對如何進行生產和生產后風險管理活動，不知從何入手。

2 生產和生產后風險分析

一般企業在產品上市后，關注面就會由生產轉到銷售，僅對顧客反饋信息或維修信息進行跟蹤并記錄，但對產品的生產和生產后信息收集并重新進行風險分析卻不知所措。鑒于此，本文結合實際審核工作的經驗，對生產和生產后醫療器械風險管理流程進行簡單梳理，為研究醫療器械風險管理的技術審評人員、企業技術人員等提供一個思路，以達到提高科學監管水平的目的。

生產的風險分析可通過產品的性能檢測和安全檢測結果來進行，如企業可以收集生產過程中的產品不合格率、返工率、報廢率、產量和其他來源的質量數據資料，應當評價這些信息并與現有的風險管理輸出內容作對比，以確定風險控制的充分性和完整性。

生產后的風險分析則需要通過產品上市后客戶的反饋信息、投訴信息、滿意度調查等信息來評價。要注意的是不僅需收集和評審本企業類似產品的相關信息，也應當收集和評審市場上其他類似醫療器械產品的公開信息，如：醫療機構反饋、醫療器械監管等，特別是醫療器械不良事件監測、醫療器械產品召回等是生產后信息的重要來源。

2.1 風險分析——問題清單

企業可依據自行建立的數據分析程序來建立信息反饋系統，包括來自內部和外部的信息，建議一年至少進行一次生產和生產后信息評審。具體流程可參考以下內容：將內部和外部信息列出問題清單，按照風險分析流程（從特征問題的描述、危害的判定、采取的措施到剩余風險的評定。）進行風險分析和逐步完善風險管理報告。醫療器械投放到市場后，風險管理活動應當和質量管理工作密切配合，應分析是否造成新的危害或者增加了風險水平，這個過程覆蓋到產品的設計、采購、生產、檢驗等過程。具體應考慮問題為：

(1) 醫療器械使用者、操作者或負責安裝醫療器械、使用和維護人員提供的使用信息？

(2)是否有產品適用的法律法規或標準修訂？修訂是否會導致產品性能發生變化？

(3) 產品是否有設計變更？設計變更是否產生不利影響？

(4)關鍵原材料、零部件供方是否發生變更？關鍵原材料、零部件的質量情況如何？

(5)關鍵原材料或零部件的技術指標是否發生變更？變更是否經驗證？

(6) 生產設備、環境、人員是否有變更？變更產生的影響是否經驗證？

(7) 生產過程中不合格品率？報廢率？關鍵過程監控情況？

(8) 生產工藝是否發生變更？工藝變更是否經過驗證？

(9) 特殊過程(滅菌、焊接、熱處理等)是否有失效發生？如有是否已再驗證？

(10)產品檢驗結果的趨勢分析？

(11)產品儲存過程(環境、包裝完好性、儲存壽命)的監視結果(尤其是體外診斷試劑與無菌、植入醫療器械)？

(12)留樣產品的分析結果？

(13)是否有先前沒有認識的危害處境出現？該危害處境所產生的風險是否可接受？

(14)穩定性監視情況：校準物賦值、接收檢驗、設備可靠性測試等如何？

(15)醫療器械使用者、操作者或負責安裝醫療器械、使用和維護人員提供的使用信息？

(16)已生產產品或同類產品是否有不良事件發生？

(17)是否有產品或同類產品的通告或召回發生？

(18)是否有有關使用方面的信息（如人機工程學問 題）使用錯誤或使用不當信息？

(19)是否有其它任何對人的不利影響？

(20)維護或維修工作對維修人員存在危害嗎？

(21)是否有關于不正確結果、錯誤識別樣本和儀器可信性的抱怨？

(22)是否有獨立試驗室進行的性能評價？

(23)是否有監管部門監督抽查不合格發生？

(24)是否有客戶退換貨信息？

(25)是否有如滅菌、零件加工、設計或試驗等過程、元件或部件組裝等外包失效發生？

其中，(1)～(14)為內部信息，(15)～(25)為外部信息。

2.2 風險評價

如果上述問題中有任何一個發生，企業需要對先前實施的風險管理活動進行再評價，再評價危害的嚴重度和概率的估計可參考上述問題的答案來決定。同時需要對醫療器械的風險管理文檔進行評審，評審包括風險分析、風險評價和風險估計。如果評審結果可能有一個或多個剩余風險或其可接受性已經改變，應對先前實施的風險控制措施的影響進行評價，必要時進一步采取措施以使風險可接受。在風險評價時利用生產后信息、事故報告和產品故障統計來估算損害發生的概率，依此來估計風險的大小。

2.3 風險控制

根據風險評審結果，決定采取風險控制措施，風險控制措施的安全優先順序一般為：首先考慮產品的固有設計和構造，其次為醫療器械防護措施，如增加報警裝置，再次為在產品說明書中提供安全性信息，如增加警示說明。

由于是生產和生產后信息再評價過程，此時企業需啟動糾正預防措施程序、分析原因，決定是否需要采取風險控制措施，采取糾正預防措施后輸入到風險管理過程中。采取控制措施后需要分析是否會帶來新的危害，并根據準則評價風險大小和是否可以接受。

3 建議

生產和生產后信息風險分析是風險管理重要的組成部分，醫療器械生產企業應當建立和保持一個數據分析程序，以便在生產和生產后的階段中得到關于醫療器械產品的相關信息。鑒于此，基于我國目前醫療器械生產和生產后風險管理現狀，筆者對未來醫療器械風險管理提出以下幾點建議：

(1) 制定生產和生產后風險管理操作指南或模板

依據法律法規（第16號令附件4），重新注冊的產品需提交產品質量跟蹤報告（即生產后信息），但除報告的具體要求推薦性行業標準YY/T 0316-2008可參考外，其它并無指南文件可參考。目前企業已逐步認識到實施風險管理的重要性，但更側重在設計開發及生產過程中進行風險管理，對于生產后的信息則關注較少，主要由于無實施指南或模板可供參考，僅參考行業標準企業對生產和生產后信息的評價不全面，迫切需要相關部門或有相關經驗的生產企業共同制定生產和生產后風險管理的操作指南或模板供企業參考。

(2)加強對生產和生產后風險管理的培訓力度

盡管目前企業已努力在進行醫療器械風險管理工作，但由于國內教育課程中很少涉及風險管理理論知識，以至于這方面人才緊缺，導致風險管理人員整體專業水平不高。另外更多關注的知識點是設計開發階段風險管理部分，對生產和生產后的風險管理活動均一筆帶過，企業不知如何開展相關工作。鑒于此種情況，醫療器械行業協會、標準委員會或在風險管理方面開展工作較好的企業均可開展相關培訓工作，來幫助提高整個行業醫療器械風險管理意識和技能。

(3)監管部門應定期公開公布在用醫療器械不良事件或召回信息

監管部門已制定了醫療器械不良事件管理辦法，各部門也各司其職履行職責，但部分企業仍不能清楚了解本企業類似產品的不良事件，可考慮建立不良事件監測第三方監督機制和公告或警示制度，定期公開公布在用醫療器械的不良事件或產品召回信息，供有類似產品的企業參考，用于完善本企業的風險管理工作。

4 結論

綜上所述，風險管理是一個系統過程，伴隨醫療器械的整個壽命期，它需要醫療器械生產企業、經營企業、使用單位或使用者以及醫療器械監管單位共同參與管理，將風險降低到合理可接受范圍內，才能保證醫療器械的使用安全。如何加強醫療器械上市后的風險管理，除了應對不良事件進行監管外，還應從涉及醫療器械的每個環節開展活動，如完善法律法規和制定實施指南，加強生產和生產后風險管理的培訓力度等幾個方面來進行建立和健全醫療器械生產和生產后的風險管理活動。建議組織技術審評人員、企業的技術人員、檢測機構專家等，針對某幾類產品進行課題研究，以此認識風險管理的作用，這將有利于提高醫療器械的科學監管水平。