三維打印技術(shù)及其在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用

張冠石，翟為

本刊海外編輯部，北京 100022

0 前言

三維打?。═hree-Dimensional Printing，3D打?。?，也稱添加制造（Additive Manufacturing，AM），是新興的一種快速成型技術(shù)，它采用分層加工、迭加成形等形式，即通過逐層增加材料（包括液體、粉材、線材或塊材等）來生成3D實(shí)體，被認(rèn)為是制造領(lǐng)域的一次重大突破，也被眾多國內(nèi)外媒體和行內(nèi)人士譽(yù)為“第三次工業(yè)革命的重要生產(chǎn)工具”[1]。20世紀(jì)90年代3D打印由美國麻省理工學(xué)院（MIT）首次發(fā)明，過去常在模具制造、工業(yè)設(shè)計(jì)等領(lǐng)域被用于制造模型，現(xiàn)不僅適用于傳統(tǒng)制造領(lǐng)域，而且還被成功地運(yùn)用到了醫(yī)學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程中。隨著技術(shù)的高速發(fā)展和研究的不斷深入，3D打印在珠寶、鞋類、建筑、工程和施工、汽車、航空航天、教育、地理信息系統(tǒng)、土木工程、槍支以及其他領(lǐng)域均有所應(yīng)用[2-4]。本文擬對(duì)3D打印技術(shù)的原理、發(fā)展現(xiàn)狀，及其在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用等進(jìn)行概述，并對(duì)其前景進(jìn)行前瞻性展望，探究其中的熱點(diǎn)問題。

1 3D打印的原理

3D打印以3D建模為前提，綜合了數(shù)字建模、機(jī)電控制、信息技術(shù)、材料科學(xué)與化學(xué)等諸多方面的技術(shù)，通過CAD等矢量建模軟件將建立的3D模型進(jìn)行分割，即將模型分割成一層一層的薄片，薄片的厚度一般為幾十微米到幾百微米不等[5]。軟件完成分割工序后，3D打印機(jī)即可進(jìn)行噴墨打印，在一層膠水一層粉末的交替下，實(shí)體模型將會(huì)被粘結(jié)起來，“打印”完成后，需要對(duì)打印的模型進(jìn)行固化處理、剝離、打磨、鉆孔、電鍍等模型修整的后處理程序，最終得到表面光滑的“高分辨率”的模型。

3D打印中的材料不僅限于砂型材料，還有彈性伸縮、高性能復(fù)合、熔模鑄造等其他材料[6-7]可供選擇，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)階段的3D打印的材料逐漸擴(kuò)展到金屬、塑料、陶瓷、細(xì)胞組織和高分子聚合物等方面[8]。近期，3D Systems公司發(fā)布了一種名為Accura CastPro的新材料，該種材料可用于制作熔模鑄造模型；同期，Solidscape公司也發(fā)布了一種可使蠟?zāi)ｈT造鑄模更耐用的新型材料—plusCAST；Objet公司也發(fā)布了一種類ABS的數(shù)字材料以及一種名為VeroClear的清晰透明材料。目前已能夠在0.01 mm的單層厚度上實(shí)現(xiàn)600 dpid精細(xì)分辨率，即使模型表面有文字或圖片也能夠清晰打印[9]。然而受打印原理的限制，打印速度也相應(yīng)有所降低，目前較先進(jìn)的產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)25 mm/h高度的垂直速率，約為早期產(chǎn)品的10倍，而且可以利用有色膠水實(shí)現(xiàn)彩色打印，色彩深度高達(dá)24位[10]。

2 3D打印的發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 發(fā)展歷程

早期的3D打印例子發(fā)生在20世紀(jì)80年代。1984年Charles Hull研發(fā)了使用激光加熱和合并樹脂層創(chuàng)造一個(gè)三維物體的新方法[11]。時(shí)隔兩年，他取得專利并開發(fā)了3D系統(tǒng)，同時(shí)開發(fā)出“立體光刻設(shè)備”，被認(rèn)為是有史以來第一臺(tái)3D打印機(jī)，3D打印技術(shù)也由此被稱為“立體光刻”技術(shù)。1987年，DTM公司（現(xiàn)BF Goodrich公司的附屬公司）開發(fā)了選擇性激光燒結(jié)技術(shù)[12]，并在1990年代逐步實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

1995年麻省理工學(xué)院創(chuàng)造了“三維打印”術(shù)語，當(dāng)時(shí)的畢業(yè)生Jim Bredt和Tim Anderson修改了噴墨打印機(jī)方案，把墨水?dāng)D壓在紙張上的方案變?yōu)榘鸭s束溶劑擠壓到粉末床的方案，并申請(qǐng)了專利，帶動(dòng)了現(xiàn)代3D打印企業(yè)Z公司（Bredt和Anderson創(chuàng)立）和ExOne公司的高速發(fā)展[13]。1996年開始有更多的3D打印機(jī)投放進(jìn)市場，但只用于工業(yè)。2008年RepRap3D打印機(jī)的銷售實(shí)現(xiàn)了自我復(fù)制功能和免費(fèi)軟件許可證下載的功能。

2.2 發(fā)展現(xiàn)狀

經(jīng)過30多年的發(fā)展，3D打印技術(shù)有了迅猛且顯著的發(fā)展，從全球范圍來看，美國和歐洲紛紛制定發(fā)展戰(zhàn)略，投入資金，加大研發(fā)力量并推進(jìn)3D打印產(chǎn)業(yè)化[14]。作為全球3D打印技術(shù)和應(yīng)用的領(lǐng)導(dǎo)者，美國總統(tǒng)奧巴馬在2012年3月9日提出發(fā)展美國振興制造業(yè)計(jì)劃，撥款3000萬美元，在俄亥俄州建立國家3D打印制造業(yè)創(chuàng)新研究所（NAMII），旨在復(fù)興美國制造業(yè)，并計(jì)劃第一步投入5億美元用于3D打印，以確保美國制造業(yè)不會(huì)繼續(xù)轉(zhuǎn)移到中國和印度，確保未來的制造業(yè)就業(yè)崗位重新返回美國。除歐美外，其他國家也在不斷加強(qiáng)3D打印技術(shù)的研發(fā)及應(yīng)用。2000年底以色列的Object Geometries公司推出了基于3D Ink-Jet與光固化工藝的3D打印機(jī)Quadra[15]；德國Nanoscribe GmbH公司也于今年發(fā)布了一款迄今為止最高速的納米級(jí)別微型3D打印機(jī)-Photonic Professional GT，能制作納米級(jí)別的微型結(jié)構(gòu)，以最高的分辨率，打印出小于人發(fā)絲直徑的三維物體；澳大利亞近期制定了金屬3D打印技術(shù)路線；南非正在扶持基于激光的大型3D打印機(jī)器的開發(fā)；日本著力推動(dòng)3D打印技術(shù)的推廣應(yīng)用[16]。

3 技術(shù)應(yīng)用

據(jù)《Wohlers Report 2011》顯示，3D打印技術(shù)正逐步成為最有生命力的先進(jìn)制造技術(shù)之一，全球3D打印技術(shù)產(chǎn)值在1988～2010年間保持著26.2%的年均增速，2011年3D打印產(chǎn)業(yè)的市場產(chǎn)值為17億美元，預(yù)計(jì)到2016年產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值將達(dá)到31億美元。如今3D打印技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)涉及到很多領(lǐng)域。

3.1 醫(yī)療領(lǐng)域

3.1.1 醫(yī)療領(lǐng)域的新技術(shù)

在醫(yī)學(xué)上，采用3D打印不僅可以解決普通手術(shù)和外科整形手術(shù)中[17-20]部位模型參照的問題，而且還可以用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出來的細(xì)胞介質(zhì)打印出一個(gè)真正的人體組織或人體器官，或用糖物質(zhì)混合物打印出一個(gè)完整的血管組織，這些組織或器官不僅具有良好的彈性和人體相容性（極大地減少排斥的可能性），還能夠用于替換壞死的血管，與人造器官結(jié)合。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，科學(xué)工作者們紛紛對(duì)打印技術(shù)進(jìn)行了改良，如徐濤等將人類羊膜液衍生干細(xì)胞（hAFSCs）、犬平滑肌細(xì)胞（dSMCs）、牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（bECs）分別與混合離子交聯(lián)劑氯化鈣（CaCl2）混合后，加載到獨(dú)立的墨盒并用修改后的熱噴墨打印機(jī)打印[21]。這三種類型的細(xì)胞被逐層傳遞到位于打印機(jī)下的膠原海藻酸鈉復(fù)合材料的預(yù)定位置。研究結(jié)果表明多細(xì)胞類型的三維異構(gòu)構(gòu)造通過交聯(lián)劑在異質(zhì)結(jié)構(gòu)中可保持其活力和正常的增殖率、表型表達(dá)和生理功能，且體內(nèi)有足夠的血管化生物打印的結(jié)構(gòu)都可以存活并成為功能性組織，由此開發(fā)出了一種用于制造多種類型細(xì)胞的復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)的通用方法。

組織工程技術(shù)有望解決器官移植的危機(jī)。然而，組裝血管化的3D軟組織仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。Vladimir Mironov等定義的器官打印為3D活人體器官組織工程提供了一種解決方案[22]。器官打印包括三個(gè)連續(xù)步驟：預(yù)處理或器官“藍(lán)圖”的形成；處理或?qū)嶋H器官打??；后處理或器官的調(diào)節(jié)，加速器官成熟。由此研制了打印凝膠劑、單細(xì)胞和細(xì)胞團(tuán)塊的細(xì)胞打印機(jī)，通過層層依次放置固化的薄膜層的熱可逆凝膠“打印紙”，結(jié)合發(fā)育生物學(xué)與工程法創(chuàng)建了一種新的快速成型三維器官打印技術(shù)，大大加快和優(yōu)化了組織和器官的組裝。

Makoto Nakamura等使用一個(gè)靜電驅(qū)動(dòng)噴墨系統(tǒng),將制備好的牛血管內(nèi)皮細(xì)胞懸浮在培養(yǎng)基內(nèi)，使細(xì)胞懸液作為“墨水”噴到“磁盤”上，通過顯微觀察，發(fā)現(xiàn)每個(gè)噴射點(diǎn)的細(xì)胞的數(shù)量取決于細(xì)胞懸浮液的濃度和選擇的噴射頻率，由此闡述了一種生物相容性噴墨頭的使用方法與微噴處理活細(xì)胞的可行性調(diào)查[23]，這種活細(xì)胞的微觀技術(shù)對(duì)組織工程學(xué)發(fā)展起到了促進(jìn)作用。

激光打印基于激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移，是一種生物材料或活細(xì)胞在定義良好的模式下產(chǎn)生的新型生物制造技術(shù)。在目前的研究中，皮膚細(xì)胞線（成纖維細(xì)胞/角質(zhì)細(xì)胞）和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）以其在人類皮膚再生和干細(xì)胞治療領(lǐng)域有巨大的發(fā)展?jié)摿Χ挥糜诩す獯蛴?shí)驗(yàn)。為評(píng)價(jià)激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移在細(xì)胞生存率、增值和凋亡活性的影響，Lothar Koch等對(duì)其進(jìn)行了修改評(píng)估和統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)證明：細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中皮膚細(xì)胞存活率為（98%±1%），人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）存活率為（90%±10%）。所有類型的細(xì)胞在激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移后仍保持其增殖能力，且皮膚細(xì)胞和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞沒有表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡的增長或DNA的破碎。此外，通過熒光激活細(xì)胞分選（FACS）分析證明人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）可保持其細(xì)胞表型。此項(xiàng)研究還表明激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移是一個(gè)利用計(jì)算機(jī)把不同細(xì)胞拼接完好并定位得當(dāng)?shù)募夹g(shù)，在未來體外生成的組織替代品中具有廣闊的應(yīng)用前景[24]。

3.1.2 3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域臨床應(yīng)用實(shí)例

據(jù)英國《每日郵報(bào)》2012年2月6日?qǐng)?bào)道，世界上首例由3D打印技術(shù)制作的人工下頜骨移植手術(shù)于當(dāng)年6月在荷蘭進(jìn)行，接受移植的病人是名患有骨髓炎的83歲女性。術(shù)后她的恢復(fù)狀況良好，新的下頜骨并未影響她的語言表達(dá)和進(jìn)食能力[25]。

Paulo Bartolo等研究人員首次用3D打印機(jī)打印出胚胎干細(xì)胞，打印24 h后，95%以上細(xì)胞仍然存活，打印過程未殺死細(xì)胞，3天后，仍有超過89%細(xì)胞存活[26]；AS Levey等闡述了利用3D打印機(jī)“打印”活體腎臟技術(shù)[27]；康奈爾大學(xué)的研究人員利用快速旋轉(zhuǎn)的3D相機(jī)拍攝數(shù)名兒童現(xiàn)有耳朵的三維信息，將其數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，再將模子中注入特殊的膠原蛋白凝膠，3個(gè)月后，模子內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)具有柔韌性的人造外耳，其功能和外表均與正常人耳相似[28]；Kozakiewicz M等回顧性分析13例（13只眼）行三維眶底重建鈦網(wǎng)植入手術(shù)的復(fù)合性眼眶骨折患者的臨床資料，證明三維眶底重建鈦網(wǎng)具有良好的生物相容性，采用三維眶底重建鈦網(wǎng)治療復(fù)合性眼眶骨折，可有效恢復(fù)眼眶容積，矯正眼球內(nèi)陷和下移，改善眼球運(yùn)動(dòng)[29-31]；土耳其科學(xué)技術(shù)研究理事會(huì)的拉茲奧盧博士表示通過“快速原型設(shè)計(jì)和電腦輔助高速生產(chǎn)”項(xiàng)目，從患者身上取出一塊皮膚樣本，能夠復(fù)制出人類皮膚的組織骨架，及時(shí)治療創(chuàng)傷部位，且預(yù)計(jì)兩年內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)臨床運(yùn)用[32]。

3.2 其他領(lǐng)域

英國研究人員2013年4月4日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，他們利用特制3D打印機(jī)打印出了類似生物組織的材料，其質(zhì)地與大腦和脂肪組織相似，可做出類似肌肉樣活動(dòng)的折疊動(dòng)作，且具備像神經(jīng)元那樣的通信網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可用于修復(fù)或增強(qiáng)衰竭的器官，可避免一些用干細(xì)胞等方式制造活體組織而引發(fā)的問題；英國布里斯托“歐洲宇航英國分部”采用3D打印技術(shù)[33]，一次即打印出了車輪、鏈條、軸承等原來需要由多個(gè)零件組裝而成的部件，制造出了世界上第一輛3D打印自行車—“空氣單車”，開創(chuàng)了工業(yè)產(chǎn)品個(gè)性化定制的全新時(shí)代，讓工業(yè)產(chǎn)品的制造變得如同游戲一般簡單；除此之外，采用“逐層打印，層層疊加”的3D打印技術(shù)，還可以制造出具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥品，從而控制藥劑的釋放過程[34]，讓人體內(nèi)的藥物吸收過程更為合理。

如今3D打印技術(shù)日臻完善，不僅可以打印大、小件物品，還已沖擊到傳統(tǒng)的建筑[35]、考古、航空航天和環(huán)境保護(hù)等[36]行業(yè)。如2011年3月，materialse公司打印出一個(gè)微細(xì)的工廠模型，植物燃?xì)夤綥inde AG的微縮工廠模型被完全逼真的打印制作出來；考古研究上可以通過立體掃描、粉末疊加來復(fù)原文物、修復(fù)殘片；航空航天方面，3D打印只需要更少的材料和步驟就能完全簡化生產(chǎn)，將產(chǎn)品推向市場，降低生產(chǎn)成本；在環(huán)境保護(hù)上，3D打印可通過縮減或消除復(fù)雜的批量生產(chǎn)零部件的供應(yīng)鏈，最終產(chǎn)品的碳排放量將會(huì)被進(jìn)一步降低，也可以減少生產(chǎn)過程中有毒化學(xué)物質(zhì)的使用；時(shí)尚產(chǎn)業(yè)方面，3D打印能滿足越來越個(gè)性化、定制化的時(shí)尚產(chǎn)業(yè)，使得設(shè)計(jì)師能更容易滿足消費(fèi)者的需求。更令人意想不到的是，一位受美國太空總署（NASA）資助的美國工程師，正在嘗試設(shè)計(jì)3D食物打印機(jī)，如果機(jī)器設(shè)計(jì)成功，不僅能為長途太空提供食物，在未來地球人類過多引發(fā)資源不足時(shí)，也能直接印出食物喂飽大眾。

4 發(fā)展趨勢(shì)

3D打印雖然日新月異，但是仍處于成長過程，由于其生產(chǎn)成本過高，可使用的材料的范圍窄、品種少、精度和速度還有待提高等因素限制[37]，目前主要用于個(gè)性化的單件生產(chǎn)。根據(jù)目前的資料分析，目前中國3D打印技術(shù)面臨諸多挑戰(zhàn)，總體處于新興技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化初級(jí)階段，需與傳統(tǒng)的制造技術(shù)形成互補(bǔ)，共同推進(jìn)制造業(yè)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。未來3D打印必定是顛覆性技術(shù)，美國哈佛商學(xué)院教授Clayton M.Christensen提出的顛覆式創(chuàng)新理論（Clayton Christensen's Disruptive Innovation Theory）表明，3D打印已抓住市場的特殊需求，進(jìn)入邊緣應(yīng)用領(lǐng)域，終將給工業(yè)生產(chǎn)和經(jīng)濟(jì)組織模式帶來顛覆式的改變。

3D打印技術(shù)的應(yīng)用迄今被局限于Niche Market（利基市場，即高度專門化的需求市場）和細(xì)分市場，如醫(yī)療或模具。但根據(jù)Clayton M.Christensen的理論，顛覆性技術(shù)會(huì)持續(xù)發(fā)展，終將以“農(nóng)村包圍城市”的低成本滿足較高端市場的需要[38]。盡管3D打印主要適用于小批量生產(chǎn)，但是其打印的產(chǎn)品以更輕便、更堅(jiān)固、定制化、直接組裝成型等優(yōu)點(diǎn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)制造業(yè)產(chǎn)品，即3D打印相對(duì)于傳統(tǒng)制造方式的另一個(gè)顛覆性特征是：單臺(tái)機(jī)器能創(chuàng)建各種完全不同的產(chǎn)品。不難想象，未來的工廠可以用同一個(gè)車間的3D打印機(jī)既制造茶杯，又制造汽車零部件和量身定制的醫(yī)療產(chǎn)品。

5 結(jié)語

總結(jié)起來，3D打印之所以受到人們的重視，是因?yàn)槠浜艽蟪潭壬象w現(xiàn)和順應(yīng)了新工業(yè)數(shù)字化、網(wǎng)絡(luò)化制造的理念，可能引發(fā)未來社會(huì)和經(jīng)濟(jì)、生產(chǎn)、教育等變革。3D打印是一個(gè)前景可觀的新興戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)，國內(nèi)3D打印雖在某些方面已經(jīng)走在了前沿，但與歐美等發(fā)達(dá)國家相比仍有較大差距，比如沒有形成產(chǎn)業(yè)鏈、工業(yè)環(huán)境不配套等。此外，在一些核心技術(shù)和關(guān)鍵器件上，如3D打印機(jī)中的激光器，仍然對(duì)國外依賴較大。為此，我國3D打印技術(shù)需要制定技術(shù)發(fā)展路線圖，規(guī)劃基礎(chǔ)研究與工程應(yīng)用的發(fā)展路線，實(shí)現(xiàn)真正的產(chǎn)業(yè)化。

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