連續性血液凈化對膿毒癥患者凝血功能影響及療效觀察

邊雙雙 張 萍 陳江華

1杭州師范大學附屬醫院質管科 杭州 310015 2浙江大學醫學院附屬第一醫院腎內科

連續性血液凈化對膿毒癥患者凝血功能影響及療效觀察

邊雙雙1張 萍2陳江華2

1杭州師范大學附屬醫院質管科 杭州 310015 2浙江大學醫學院附屬第一醫院腎內科

膿毒癥；凝血功能；急性腎損傷；連續性血液凈化；無肝素；低分子肝素

膿毒癥是感染引起的全身炎性反應綜合征，膿毒癥及其導致的多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是綜合性ICU患者死亡的主要原因，且許多患者常同時合并凝血功能異常。研究[1]顯示，凝血系統異常在膿毒癥發生、發展過程中具有重要作用。膿毒癥時炎癥級聯和凝血級聯相互影響，共同促進膿毒癥的惡化；抑制凝血系統的活化則可抑制失控性炎癥反應，可能會改善膿毒癥患者的預后。膿毒癥合并急性腎損傷（AKI）的患者在伴有活動性出血或嚴重出血傾向時，在行連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療時需要采用無肝素抗凝治療以減少出血的風險。但有學者認為，采用無肝素抗凝治療，有可能會增加凝血因子和血小板的消耗，進一步增加機體凝血功能的異常。本研究通過回顧性分析膿毒癥患者的臨床資料，觀察連續性血液凈化（CBP）治療時不同抗凝方法對膿毒癥患者凝血功能的影響及臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年12月—2008年5月浙江大學醫學院附屬第一醫院ICU接受連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）治療的膿毒癥患者75例，根據抗凝方法的不同分為無肝素組39例，男30例，女9例，平均年齡（52.7±12.6）歲；低分子肝素組36例，男25例，女11例，平均年齡（57.8±16.6）歲。兩組的年齡、性別、平均動脈壓、氧分壓、吸入氧濃度、血肌酐、尿素氮、白細胞計數、血小板計數、白蛋白、血漿凝血酶原時間、部分活化凝血時間、血漿凝血時間、國際標準化比值、血漿纖維蛋白原、APACHEⅡ、APACHEⅢ比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1～2。

1.2 診斷標準 參照2001年華盛頓“國際膿毒癥定義會議”推薦的標準[16]。

1.3 CVVH治療 所有患者均行頸內靜脈或股靜脈留置單針雙腔導管建立血管通路，采用美國百特公司生產的Aqurius型血濾機，血濾器為HF1200（聚砜膜，購自美國百特公司）或AV600S（聚砜膜，購自美國費森尤斯公司），膜面積1.4m2，肝素或低分子肝素抗凝，有活動性出血者行無肝素治療，有出血傾向者選擇低分子肝素抗凝，低分子肝素首量 2000～4000U，維持量200～400U/h，治療過程中出現凝血即更換血濾器。置換液采用AK100 on-line生產，電解質濃度：K+3.0mmol/L，Na+138mmol/L，Cl-109.5mmol/ L，Ca2+1.25mmol/L，Mg2+0.5mmol/L，HCO3-32mmol/L，Acet-4.0mmol/L，根據具體病情適當調整電解質濃度。置換液輸入劑量＞50mL/（kg·h），前稀釋或前后稀釋（前70%～90%，后10%～30%），血流量200～300mL/ min，透析液流量35～70mL/（kg·h），超濾量根據患者中心靜脈壓、每天進出量決定。所有患者均行CVVH治療至少3天。

1.4 觀察指標 收集兩組CVVH前后的臨床資料，包括原發病構成、感染部位、APACHEⅢ、CVVH治療劑量和治療時間，治療過程中相關藥物的使用情況，死亡率以及28天存活率；CVVH治療前和治療后24h、48h BUN、Scr、PLT、PT、APTT、TT、INR、Fg值。

1.5 統計學方法 應用SPSS13.0軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以頻數和率表示，采用χ2檢驗，采用logistic回歸分析相關危險因素對患者預后的影響，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CVVH治療前后BUN、Scr比較 CVVH治療后，無肝素組和低分子肝素組BUN、Cr均有明顯下降（P＜0.05，P＜0.01），但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組CVVH治療前后BUN、Scr比較（±s）mmol/L

表1 兩組CVVH治療前后BUN、Scr比較（±s）mmol/L

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

BUN組別無肝素組低分子肝素組n/例39 36治療前22.9±13.4 26.4±12.9治療24h 16.1±8.9* 15.1±9.2* Scr治療48h 12.4±7.7** 10.3±7.8**治療前278.5±199.0 352.2±187.2治療24h 187.2±120.4* 193.5±113.5*治療48h 161.7±114.3** 131.0±68.7**

2.2 兩組APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比較兩組APACHEⅢ、根據APACHEⅢ預測的死亡率及28天存活率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比較（±s）

表2 兩組APACHEⅢ、死亡率及28天存活率比較（±s）

組別無肝素組低分子肝素組n/例39 36 APACHEⅢ85.32±27.46 75.87±27.43根據APACHEⅢ預測的死亡率/% 89.62±15.79 90.19±13.49 28天存活率/% 38.46（15/39）50.00（18/36）

2.3 CVVH治療前后凝血功能比較 CVVH治療后，無肝素組和低分子肝素組患者凝血功能均有明顯好轉。兩組PLT值、PT值、APTT值、TT值、INR值、Fg值均比治療前降低（P＜0.05，P＜0.01），但組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

大量研究證實，凝血系統異常在膿毒癥發生、發展過程中具有重要作用。膿毒癥時凝血系統活化，并促進炎癥的進一步發展；炎癥也可以引起凝血系統活化，兩者相互影響，共同促進膿毒癥的惡化。單一抑制凝血過程并不能有效防治膿毒癥，只有同時針對抗凝和抗炎環節進行干預，才能在臨床上取得理想的療效[2]。

表3 兩組CVVH治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組CVVH治療前后凝血功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

項目PLT PT APTT TT INR Fg治療前治療后24h治療后48h治療前治療后24h治療后48h治療前治療后24h治療后48h治療前治療后24h治療后48h治療前治療后24h治療后48h治療前治療后24h治療后48h無肝素組（n＝39）117.0±102.4 81.7±76.1* 67.9±63.7* 28.4±19.4 27.3±13.6* 23.0±13.9* 68.9±36.9 64.7±27.4* 58.4±28.9* 26.6±16.3 24.3±18.8* 21.5±12.5* 3.0±2.5 2.9±2.1 2.3±2.0* 3.0±2.0 2.6±2.0* 2.2±1.7*低分子肝素組（n＝36）100.1±80.4 78.7±61.6* 74.4±58.9* 24.4±10.6 20.4±9.5* 17.9±7.0** 64.2±32.4 55.7±30.6* 50.6±21.3* 35.6±25.4 24.3±18.0* 20.8±10.0* 3.0±2.4 1.9±1.4* 1.6±0.9* 4.5±2.4 4.1±2.3* 3.4±2.0*

CBP治療后患者的腎功能、生存率均有明顯改善，這表明CBP是膿毒癥的有效治療手段之一。Levi等[3]在60例膿毒血癥相關的多器官功能衰竭患者中進行的一項前瞻性研究中發現，早期開始持續性靜靜脈血液透析濾過治療的患者總病死率為53%，明顯低于根據SAPSⅡ預測的病死率79%。CBP通過對細胞因子的清除和肝素化治療對凝血-纖溶系統平衡的調節，有利于病情的控制。本組資料顯示，CVVH治療后，無肝素組和低分子肝素組BUN、Scr均有明顯下降；無肝素組第28天存活率38.46%，低分子肝素組為50%，兩組病死率均明顯低于根據APACHEⅢ預測的死亡率，與以往研究報道一致。

膿毒癥時，血小板過度活化、血小板與內皮細胞相互作用增多以及潛在的高凝狀態，導致血小板計數減少。血小板減少是ICU死亡率的一個獨立預測因子，在不同的分析中，RR（relative risk）為1.9到4.2不等[4-6]。膿毒癥的嚴重程度與血小板數呈負相關。因此，減少血小板消耗也將有助于膿毒癥的治療[7]。本研究中，無肝素組和低分子肝素組的血小板在治療后均有明顯下降，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。推測低分子肝素組可能并不能抑制血小板的消耗。血小板減少的可能原因如下：①由于膿毒癥病情的發展，在凝血酶、花生四烯酸代謝產物、腎上腺素的誘導下，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa黏附到內皮細胞、膠原蛋白、纖維蛋白沉淀物等表面，激活血小板并形成聚集，導致血小板計數減少。②隨著病程進展，感染導致骨髓抑制，從而造成血小板生成減少。③在血液凈化的治療過程中，血液與異己物質循環回路材料直接接觸，激活內源性凝血途徑及血小板，消耗大量凝血因子，使得凝血因子水平及血小板計數下降。

大部分有全身炎癥反應的危重患者具有凝血異常。一些動物實驗研究表明，實驗性菌血癥和內毒素血癥引起腎、肺、肝、腦和其他多臟器的血管內與血管外纖維蛋白沉積，用不同的方法改善凝血異常后可以在部分病例中改善器官功能衰竭，降低死亡率[8-9]。另有研究表明，改善全身凝血功能會對局部沉積的纖維蛋白的消除有顯著的益處，提高器官功能[10-11]。膿毒癥患者低水平的凝血因子，表現為全血凝血時間延長，也可能是出血和死亡的一個危險因素。危重患者的凝血時間延長或部分凝血活酶時間比大于1.5被發現能預測大出血和死亡率增高。但是，連續性血液凈化治療是否能真正有效地改善凝血功能紊亂仍存在較多的爭議[12]。凝血功能的改善是因為肝素作用還是血液凈化作用尚不能明確界定。

總之，本組結果表明，CBP治療能改善膿毒癥患者的凝血功能，其機制與多種因素有關，決不僅僅是由于肝素的抗凝，而阻斷患者體內的炎癥級聯和凝血級聯反應，可能是改善預后的重要機制之一。

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2013-07-10