艾塞那肽對2型糖尿病患者療效、體重及體質成分的影響

盧林娜 高政南 朱珠 羅蘭 劉羽晗 王冰 李欣宇 牛敏侯桂梅

艾塞那肽對2型糖尿病患者療效、體重及體質成分的影響

盧林娜①高政南①朱珠①羅蘭①劉羽晗①王冰①李欣宇①牛敏①侯桂梅①

目的：應用艾塞那肽治療口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，評價其降糖療效、對體重及全身各部位體質成分的影響。方法：選取2011年2月-2012年6月本收治的15例口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在原有口服降糖藥基礎上，聯用艾塞那肽皮下注射3個月，用藥前后分別通過人體成分分析儀測定體重、體重指數、體脂百分數、腰臀脂肪比率及內臟脂肪區域，通過雙能X線骨密度儀測定上肢、下肢、軀干及全身脂肪量及脂肪百分比、肌肉及骨礦物鹽含量，并進行統計。結果：經過3個月的治療，患者HbA1c有所下降，與治療前比較差異有統計學意義（t=3.472，P<0.01）；腰圍、臀圍及腰臀比有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）；治療后體重、體重指數、體脂百分比及內臟脂肪區域均明顯下降，與治療前比較差異均有統計學意義（t體重=4.424，P<0.01；t體重指數=4.337，P<0.01；t體脂百分比=4.426，P<0.01；t內臟脂肪區域=4.025，P<0.01）；腰臀脂肪比率有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）；治療后下肢、軀干、全身脂肪量較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（t下肢脂肪量=4.008，P<0.01；t軀干脂肪量=2.914，P<0.05；t全身脂肪量=3.474，P<0.01）；下肢、軀干、全身脂肪百分比較治療前明顯下降，差異有統計學意義（t下肢脂肪百分比=2.405，P<0.05；t軀干脂肪百分比=2.756，P<0.05；t全身脂肪百分比=2.281，P<0.05）；上肢脂肪量及脂肪百分比有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）；治療前后上肢、下肢、軀干、全身肌肉及骨礦物鹽含量無明顯改變；治療后體重下降幅度與軀干和全身脂肪量下降幅度高度相關（r=0.860、0.819，P<0.01）；治療后全身脂肪量下降幅度與下肢和軀干脂肪量下降幅度高度相關（r=0.834、0.955，P<0.01）。結論：口服藥控制不佳的2型糖尿病加用艾塞那肽治療，在有效地控制血糖的同時，可減輕體重，減重以脂肪量減少為主，主要減少下肢、軀干脂肪，對肌肉和骨礦物鹽含量無影響。

艾塞那肽； 2型糖尿病； 雙能X線； 電阻抗； 體質成分

近年來有關胰高糖素樣肽-1（GLP-1）及相關藥物受到眾多研究者的關注，其獨特的藥代學、藥效學及血糖調節機理，為2型糖尿病（T2DM）的治療開辟新的圖徑。其中艾塞那肽降糖同時減輕體重的作用使其成為治療糖尿病最有前途的藥物之一，但其針對全身各部位體質成分，特別是脂肪的含量和分布有何影響，體重減輕為人體何種成分及哪個部位所致的研究報道較少見，本研究選擇二甲雙胍及磺脲類藥物血糖控制不佳的T2DM患者加用艾塞那肽治療，評價其對2型糖尿病患者療效、體重及全身各部位體質成分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月-2012年6月本院收治的使用二甲雙胍及磺脲類藥物仍血糖控制不佳的T2DM患者15例，均符合WHO1999年糖尿病診斷標準，年齡≥18歲；經嚴格飲食、運動控制及聯合使用二甲雙胍、磺脲類藥物至少3個月，當每種口服藥物的劑量達最大劑量的一半，而HbA1c仍>7.0%；其中男8例，女7例，平均年齡（51.10±10.87）歲，平均病程（6.00±5.58）年；所有患者均無嚴重心、肝、肺、腎及胃腸道疾患；既往無急慢性胰腺炎病史；無感染、酮癥、酸堿失衡及水電解質紊亂等急性并發癥；患者了解試驗全過程，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 測定患者基線的身高、腰圍、臀圍，應用高效液相色譜儀（美國，BIO-RAD公司）測定HbA1c。

1.2.2 治療方法 在原有口服降糖藥基礎上，聯用艾塞那肽（美國，禮來公司）5 μg，2次/d，餐前1 h內皮下注射1個月，之后改10 μg，2次/d，皮下注射，治療周期為3個月。

1.2.3 測量方法 （1）治療前后分別應用韓國Biospace公司生產的Inbody 720人體成分分析儀進行人體成分的分析。Inbody 720人體成分分析儀，為一種生物電阻抗分析儀，8點可觸式電機。按儀器測試要求進行測試：測前2 h禁食、停止劇烈活動，脫去衣帽外衣。測試結果可直接得到人體基本成分：體重、體重指數（BMI）、體脂百分比、腰臀脂肪比率、內臟脂肪區域，并對患者體脂情況進行總體評價。（2）治療前后分別應用美國CG公司生產的Prodlgy型窄角扇形束掃描雙能X線骨密度儀進行全身掃描，獲得人體不同部位包括上肢、下肢、軀干、全身脂肪量及脂肪百分比，肌肉及骨礦物鹽含量。掃描時要求被檢者除去金屬物品或其他高密度飾物及厚重衣物，平臥于檢查掃描床中央，用DEXA標準模式，掃描機架從頭側向足側方向移動掃描，掃描時間大約6 min。

1.3 觀察指標 比較治療前后患者HbA1c（糖化血紅蛋白）、體重、BMI（體重指數）、腰圍、臀圍、腰臀比（WHR）、體脂百分數、腰臀脂肪比率、內臟脂肪區域、上肢、下肢、軀干和全身脂肪量（FAT）及脂肪百分比（FAT%）、肌肉及骨礦物鹽含量。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，變量間相關性采用Pearson直線相關分析，r≥0.5為高度相關，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖控制及腰臀圍的比較 治療后患者HbA1c較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后HbA1c≤7%和HbA1c≤6.5%的達標率分別為55.6%和44.4%；治療前后腰圍、臀圍、WHR有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 治療前后HbA1c、腰圍、臀圍及腰臀比的比較（）

表1 治療前后HbA1c、腰圍、臀圍及腰臀比的比較（）

時間 HbA1c（%） 腰圍（cm） 臀圍（cm） WHR治療前（n=15） 8.32±1.06 91.57±7.41 103.14±6.44 0.89±0.04治療后（n=15） 6.82±0.82 89.57±6.68 103.00±5.92 0.87±0.03 t值 3.472 1.095 0.102 1.036 P值 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05

2.2 體脂的生物電阻抗測定結果比較 治療前后通過人體成分分析儀（生物電阻抗分析法）比較患者體重、BMI、體脂百分數、內臟脂肪區域，結果較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；腰臀脂肪比有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 不同部位體質成分的雙能X線測定結果比較 治療前后通過雙能X線骨密度儀比較患者下肢、軀干、全身FAT及FAT%，結果較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；上肢FAT及FAT%有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）；治療前后比較患者上肢、下肢、軀干及全身肌肉和骨礦物鹽含量無明顯改變，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 相關性分析 治療后體重下降幅度與軀干、全身FAT下降幅度高度相關（r=0.860、0.819，P<0.01）；治療后全身FAT下降幅度與下肢、軀干FAT下降幅度高度相關（r=0.834、0.955，P<0.01）。

表2 治療前后體脂的生物電阻抗測定結果的比較（）

表2 治療前后體脂的生物電阻抗測定結果的比較（）

時間 體重（kg） BMI（kg/m2） 體脂百分數（%） 腰臀脂肪比 內臟脂肪區域治療前（n=15） 82.30±7.01 28.98±3.04 31.98±6.46 0.96±0.02 141.74±23.65治療后（n=15） 79.38±8.49 27.88±3.03 29.13±6.85 0.94±0.04 125.63±22.80 t值 4.424 4.337 4.426 1.961 4.025 P值 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01

表3 治療前后體質成分的雙能X線測定結果的比較（）

表3 治療前后體質成分的雙能X線測定結果的比較（）

*與治療前比較，P<0.05

組別 時間 FAT（kg） FAT%（%） 肌肉量（kg） 骨礦物鹽量（kg）上肢 治療前 2.61±1.01 30.50± 10.87 5.92±1.06 0.37±0.08治療后 2.42±0.84 29.57±9.91 5.78±1.09 0.37±0.09 t值 1.535 1.032 1.631 0.565下肢 治療前 7.21±2.43 61.31±16.54 16.17±2.64 1.01±0.18治療后 6.51±2.41* 57.81±17.77* 16.01±3.22 1.02±0.18 t值 4.008 2.405 0.660 -0.538軀干 治療前 15.96±2.91 74.48±9.22 26.41±2.99 0.99±0.17治療后 15.02±2.54* 73.28±10.75* 25.86±3.53 1.00±0.18 t值 2.914 2.756 1.378 -0.938全身 治療前 26.64±4.91 33.74±5.86 2.39±6.44 2.88±0.44治療后 24.78±5.34* 32.57±6.54* 51.55±7.87 2.91±0.48 t值 3.474 2.281 1.427 -1.374

3 討論

艾塞那肽由Amylin公司和Elililly公司聯合開發，是首個上市的GLP-l受體激動劑[1]。其主要的生理功能為促進葡萄糖依賴的胰島素的分泌和釋放，抑制餐后胰高糖素的分泌，增強胰島素的敏感性，抑制胰島B細胞凋亡、促進增殖和再生，抑制食欲，減緩胃的排空，亦可減少脂肪生成和促進脂肪分解。另外GLP-1具有舒張血管、降壓及內皮保護功能等。艾塞那肽主要適用于單用或合用二甲雙胍和/或磺脲類藥物時病情仍不能得到控制的2型糖尿病患者的輔助治療。

本研究的數據證明，二甲雙胍及磺脲類藥物治療失敗的2型糖尿病患者，加用艾塞納肽固定劑量5 μg或10 μg，2次/d皮下注射，HbA1c下降（1.5±1.3）%，降幅明顯。評價某種治療的降糖作用時，確定HbA1c的達標率可能更為重要，艾塞納肽治療3個月，HbA1c≤7%和HbA1c≤6.5%的達標率分別為55.6%和44.4%，提示艾塞那肽良好的降糖療效。Kendall等[2]的研究顯示HbA1c的降幅為0.8%，達標率30%，另一項由Gao等[3]針對亞洲后裔2型糖尿病患者相似研究中HbA1c的降幅為1.2%，達標率48%，較非亞洲后裔更明顯，與本研究相似，是否存在不同人種差異需要進一步研究觀察。

無論是1型糖尿病，還是2型糖尿病，傳統各種治療大多隨著患者血糖控制的改善，伴有體重增加的問題。本研究應用生物電阻抗法檢查結果提示應用艾塞納肽治療3個月后，患者體重、BMI，體脂百分比、內臟脂肪區域均明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05），無惡心的受試者體重也有減輕。其中體重平均減少2.72 kg，提示艾塞那肽不僅可以降低HbA1c，亦可減輕體重，國外多項研究顯示體重有明顯減輕1.2～3.1 kg（16～30周），本研究結果與其相符[4-7]。

雙能X線吸收法起初是檢測骨質疏松的診斷金標準，近年來擴展和延伸為測定身體脂肪組織及進行全身成分分析。應用DEXA技術得到的脂肪含量做定量分析，在臨床診斷和研究領域逐漸被認為是測量體脂含量的“金標準”。本研究應用雙能X線骨密度儀比較患者下肢、軀干、全身脂肪量及脂肪百分比明顯下降，肌肉和骨礦物鹽含量無明顯改變，提示患者體重減輕為脂肪減少，而且脂肪量的減少主要來自下肢及軀干，無肌肉和骨礦物鹽參與影響。基礎研究提示其機制可能為GLP-1可減少脂肪生成和促進脂肪分解[8]；研究者比較了GLP-1、Exendin 4、胰島素、胰高血糖素等對正常和肥胖人群脂肪細胞脂代謝影響，發現GLP-1可促進肥胖人群脂肪細胞的脂肪分解，當其作用削弱時脂肪合成則增加；因此可應用于肥胖的治療，這種在促進葡萄糖攝取的同時又促進脂肪分解的作用，可能正是GLP-1在控制血糖的同時又能降低體重的原因。

總之，本研究應用生物電阻抗法及雙能X線吸收法在小樣本的研究中，初步提示口服藥控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療，在有效地控制血糖的同時，尚能減輕體重，減重以脂肪量減少為主，特別可減少下肢及軀干脂肪，對肌肉和骨礦物鹽含量無影響。因有關此方面的臨床研究較少，本研究亦未設立治療對照組及病例數較少，所以有待于擴大樣本例數及延長治療及隨訪時間進一步證實。

[1] Nielsen L L，Young A A，Parkes D G.Pharmacology of exenatide（synthetic exendin-4）： a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes[J].Regulatory Peptides，2004，15，117（2）：77-88.

[2] Kendall D M，Riddle M C，Rosenstock J， et al.Effects of exenatide（exendin - 4） on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea[J].Diabetes Care，2005，28（5）：1083-1091.

[3] Gao Y，Yoon K H，Chuang L M，et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2009，83（1）：69-76.

[4] Buse J B，Henry R R，Han J，et al.Effects of exenatide （exendin - 4）on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（11）：2628-2635.

[5] De Fronzo R A，Ratner R E，Han J，et al.Effects of exenatide （exendin- 4） on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin -treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2005，28（5）：1092-1100.

[6] Klonoff D C，Buse J B，Nielsen L L，et al.Exenatide effects on diabetes， obesity， cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Current Medical Research and Opinion，2008，24（1）：275-286.

[7] Sancho V，Trigo M V，Martin-Duce A，et al.Effect of GLP-1 on D-glucose transport， lipolysis and lipogenesis in adipocytes of obese subjects[J].International Journal of Molecular Medicine，2006，17（6）：1133-1137.

[8] Gromada J，Bokvist K，Ding W G，et al.Glucagon-like peptide 1（7 - 36） amide stimulates exocytosis in human pancreatic beta - cells by both proximal and distal regulatory steps in stimulus-secretion coupling[J].Diabetes，1998，47（1）：57-65.

Objective:To evaluate the effect of exenatide on plasma glucose， weight and body fat in poorly controlled type 2 diabetes patients using oral antidiabetic drug.Method:15 cases of poorly controlled type 2 diabetes who used oral antidiabetic drug in our hospital were selected. Exenatide was injected subcutaneously together with the original basis of oral hypoglycemic agents for three months， and the body weight， body mass index （BMI）， the percentage of body fat tissue，the percentage of fat tissue of waist to hip and visceral fat range were analyzed by body composition analyzer before and after treatment. In the mean time， Dual-energy X-ray absorptiometry was used to determine the fat mass and percentage， muscle and bone mineral salts mass of upper limb， Lower limb， trunk， and whole body. Result： After 3 months’ treatment， HbA1c were significantly decreased than before， had statistical differences （t=3.472， P<0.01）. The waistline， the hip circumference and the waist-hip ratio （WHR） were decreased than before， but no statistical difference （P>0.05）. The body weight， BMI，the percentage of body fat and visceral fat range were significantly decreased before and after treatment（t=4.424， P<0.01；t=4.337， P<0.01； t=4.426， P<0.01； t=4.025， P<0.01）. The fat tissue of waist-hip ratio was decreased than before， but no statistical difference （P>0.05）. After 3 months’ treatment， the fat tissue mass of lower limb， trunk， and whole body were significantly decreased than before， had statistical differences （t=4.008， P<0.01； t= 2.914，P<0.05； t= 3.474， P<0.01）.After 3 months’ treatment， the fat tissue mass percentage of lower limb， trunk， and whole body were significantly decreased，had statistical differences （t=2.405， P<0.05； t=2.756， P<0.05； t=2.281， P<0.05）. The fat tissue mass and percentage of upper limb was decreased than before， but no statistical difference （P>0.05）. The muscle and bone mineral salts mass were not altered （P>0.05）. After 3 months’ treatment， the decrease of body weight was highly correlated with the decrease oftrunk fat and whole body fat（r= 0.860， 0.819， P<0.01）. The decrease of whole body fat was highly correlated with lower limb fat and trunk fat（r=0.834， 0.955， P<0.01）.Conclusion:Exenatide can effectively control the level of plasma glucose of patients which being poorly controlled by oral antidiabetic drug， decrease the body weight which depends on fat mass decrease， especially lower limb， trunk fat. Exenatide don’t affected on muscle and bone mineral salts mass.

Exenatide； Type 2 diabetes； Dual-energy X-ray； Electronic resistance； Body element

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.10.033

①遼寧省大連市中心醫院 遼寧 大連 116033

高政南First-author’s address：Dalian Municipal Central Hospital，Dalian 116033，China

2013-12-27） （本文編輯：蔡元元）