靶標網絡與中醫藥研究

李鈺蛟，佟琳，唐丹麗，張華敏＊

1.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700

靶標網絡與中醫藥研究

李鈺蛟1，佟琳1，唐丹麗2，張華敏1＊

1.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700

靶標網絡是中醫藥領域研究多靶點、多途徑的重要手段。靶標網絡分析主要用來研究中藥潛在的靶標以及作用機制。本文通過對近年來已發表文獻的分析，從復雜網絡理論、分子層次、與證結合三個角度進行綜述。

靶標；網絡；綜述

中醫藥經歷了幾千年的發展，是我國的文化瑰寶。它具有獨特學科內涵，而傳統概念所表達的中醫藥理論的學科內涵卻不能普遍的被現代人所理解。隨著近年來科學技術的發展和學科理論研究的深入，中醫藥的系統性和復雜性逐漸被各領域的學者關注。學者們利用現代科學技術從不同的領域對中醫藥的內涵進行了研究，使得中醫藥研究的創新有了大的進步。在中醫藥領域引入自然科學的新技術與新方法，是中醫藥創新的主要途徑。近年來，中醫藥現代研究成果不少，卻與研究目標仍有較大的差距，特別是中醫藥新藥的研究面臨著衰退和低谷[1]。近年來國際上提出網絡生物學、系統醫學、網絡醫學以及網絡藥理學等概念，是醫學研究領域重大的創新。中醫藥研究人員也成功地將它們運用到中醫藥領域，給中醫藥研究，尤其是中藥新藥發現帶來了新的思想。

1 靶標網絡的背景

目前并沒有學者提出靶標網絡的明確概念。清華大學自動化系李梢教授課題組提出網絡靶標[2]的概念是以病證生物網絡分子為靶標，病證生物網絡是關鍵環節，通過映射藥物靶標譜與網絡靶標的關系，設計和預測中藥方劑最佳的藥物組合，挖掘出特定方藥所針對的有效病證、療效指標與副作用[3]。在筆者看來，網絡靶標與靶標網絡雖然只有文字順序的差別，但網絡靶標的研究也是以靶標所建立的網絡為基礎的。在這里我們認為，只要是應用復雜網絡的理論，利用計算機及網絡技術等手段進行中藥作用多靶點和靶標研究等都是與靶標網絡的內涵相吻合。

2 中醫藥研究中靶標網絡的應用

通過查閱近年來有關靶標網絡的文獻，發現研究大致分為三類。一類是以網絡理論和計算機技術為中心，通過構建靶點、靶標及中藥有效成分的網絡，去分析網絡的特性，得出結論。還有一類是以中藥化學分子結構和計算機技術為中心，通過分子層次的分析來進行研究。最后一類其實是第一類的子集，只是他是從“藥-證”、“病-證”結合的角度來研究的，所以在這里拿出來單列一類。這三類并不是截然分開的，只是研究的角度不一樣，在分子層次分析時同樣會用到網絡理論。

2.1 以網絡理論為中心

2.1.1 挖掘潛在信息 吳磊宏等[4]以常用中藥附子為例，探索以中藥化學成分預測其作用靶點，并構建中藥多成分-多靶點網絡。結果顯示以附子的22個化學成分預測出多個作用靶點，預測結果得到文獻數據印證，反映出中藥“多成分、多靶點”特點。并得出該方法可用于發現中藥的某些潛在作用靶點的結論。

張燕玲等[5]對冠心病疾病網絡、防治冠心病西藥作用網絡和活血化瘀中藥作用網絡的交集部分進行分析，發現網絡潛在關鍵靶標分析方法有助于發掘活血化瘀中藥防治冠心病的潛在作用靶點，可為從分子層次和系統層面上揭示中藥作用機制提供方法學支持，對中藥的作用機制闡釋和新藥研發具有指導意義。

李翔等[6]針對復方丹參方中9個活性成分，根據相關文獻知識構建多成分-基因網絡、心血管相關疾病-基因關系數據，采用Cytoscape軟件建立多成分-多基因-多疾病網絡模型。網絡分析表明，這9個活性成分可調控42個心血管相關疾病基因表達，涉及糖尿病、高胰島素型低血糖癥等30種疾病，提示復方丹參方具有新的臨床適應癥研究前景。

2.1.2 分析作用機制 顧浩等[7]利用實驗室前期構建的中藥有效成分族群快速辨識平臺，發現參仙冰有效成分群及其作用靶點；利用實體語法系統推理規則，以生物網絡為背景推斷藥物作用靶點與疾病相關蛋白的相互作用關系，從而系統解析參仙冰有效成分群及其對心肌缺血的分子作用機制。

張燕玲等[8]利用中藥有效成分族辨識技術，從已有的數據庫中整理出血府逐瘀湯的化學成分以及有效成分。采用Cytoscape軟件建立藥物-靶點相互作用網絡模型，并探討其多成分-多靶點-多疾病相關關系。研究結果得出血府逐瘀湯活性成分可調控的靶點信息，涉及炎癥和心血管受體，與高血壓、心絞痛等多種疾病相關，揭示血府逐瘀湯治療冠心病可能的作用機理，并從理論上得出血府逐瘀湯可以應用的新功能。

姜春燕等[9]應用 IPA軟件構建生地黃效應機制網絡和銀屑病相關基因網絡，通過網絡比較，可視化呈現生地黃治療銀屑病的網絡靶標。得出生地黃可以調節腫瘤抑制蛋白(TP53)、核轉錄因子κB(NF-κB)、腫瘤壞死因子(TNF)等分子以及 NF-κB信號通路，采用網絡藥理學方法能夠預測中藥治療病證的分子機制。

2.2 在分子層次討論

采用化學空間、分子對接、網絡技術等計算機藥理學方法，鄭春松等[10]研究中藥精制透骨消痛顆粒，發現了一些潛在的活性分子；通過分析藥物庫中骨性關節炎的藥物-靶點的作用網絡及精制透骨消痛顆粒中分子-靶點的作用網絡的異質性值、特征路徑長度等特征，揭示精制透骨消痛顆粒的多藥物、多靶點、多途徑分子作用機制。王冬梅等[11]研究古方“四物湯”治療銀屑病的藥理學作用機制。通過分子-靶標、靶標-靶標、分子-分子的網絡分析推測揭示了四物湯多靶點、多藥物、多途徑的分子作用機制，通過復雜網絡分析探索四物湯治療銀屑病的配伍規律。

鄭春松團隊通過以靶點為研究對象，探討六味地黃丸和青風藤治療骨關節炎（OA）的多成分-多靶點作用。研究得出，六味地黃丸治療骨關節炎具有多成分、多靶點作用的特點，可能在治療骨關節炎方面具有良好的應用前景[12]。青風藤存在多成分、多靶導向效應，且部分成分存在多靶導向效應，為青風藤治療OA的藥效學分子機制提供了解釋，同時也為尋找治療OA的新型藥物提供一定的參考和借鑒[13]。

朱艷芳等[14]和朱偉等[15]運用分子對接和復雜網絡分析技術分別研究了調脾護心方和治療慢性腎病中藥所含化學成分和靶標之間的相互作用。結果顯示，調脾護心方所含化學成分-靶標相互作用網絡屬于無尺度網絡模型，網絡的無尺度特性和網絡節點的性質可以較好地闡釋各化學成分的藥理作用。治療慢性腎病中藥的有效成分群及其關鍵靶標快速篩選，為組分中藥的研發提供實驗數據。這都從復雜網絡研究角度為中藥復方的系統研究提供參考。

劉海波等[16]對與丹參具有共同化學結構特征的主要活血化瘀活性成分丹參素、迷迭香酸、丹參酮等化合物，運用靶分子信息學平臺，實現丹參共同化學結構特征與已知結構的蛋白質的結合能力的系統化研究，得出丹參活血化瘀活性成分的主要靶標是苯乙醇胺N-甲基轉移酶、兒茶酚O-甲基轉移酶和單胺氧化酶A。

2.3 與證結合

以類風濕性關節炎（RA）熱證為切入點，牛旭艷等[17]通過構建、分析其對應的分子網絡及藥物靶標網絡，初步探討“藥-證對應”的機制。并認為基于大量數據庫和算法構建的分子網絡及藥物靶標網絡，具有一定的預測性，還需要進一步實證實驗的驗證。但這已經為探索中醫“藥-證對應”及辨證施治的生物學基礎開辟了一條高通量的途徑，并為開發基于證候的優化藥物組合、臨床用藥及新藥研發提供了新思路、新方法。

通過構建RA寒、熱證候相關的疾病網絡、方證對應的生物靶點網絡以及證候關聯中藥組方規律的文本挖掘方法，李健等[18]研究了基于證候動物模型的組學信息構建“病-證”動物表型網絡和基于寒性、熱性方劑對應的化合物信息構建藥物靶標網絡的網絡藥理學思路。他們認為通過構建靶標網絡及模式識別技術，不僅可以預測方劑作用的靶標，還可以更好闡釋方劑的配伍規律。

3 展望

靶標網絡是網絡藥理學研究的重要環節，也是當前新藥發現和新藥創新的研究熱點。通過對靶標網絡的分析，學者們證實了中藥多途徑、多靶點、多環節的特點，并發現一些中藥潛在的治療功效以及作用機制。隨著研究的深入，學者們所建立的靶標網絡會逐漸龐大，建立中草藥計算機網絡藥理學網上數據庫的構想[19]也隨之被學者們提出。如果中醫藥研究領域能有類似DIP（Database of Interacting Protein）[20]等數據庫的出現，將會使得資源得到充分利用，為科研人員提供價值含量高的信息，大大節省科研費用，提高研究效率。

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[6]李翔，吳磊宏，范驍輝，等.復方丹參方主要活性成分網絡藥理學研究[J].中國中藥雜志,2011,36(21)：2911-2915.

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[19]朱偉，王冬梅，徐筱杰，等.建立中草藥計算機網絡藥理學網上數據庫的構想[J].廣州中醫藥大學學報,2013, 30(1)：109-111.

[20]Loannis Xenarios, Lukasz Salwínski, Xiaoqun Joyce Duan, et al. DIP, the Database of Interacting Proteins： a research tool for studying cellular networks of protein interactions［J］.Nucleic Acids Research,2002,30(1)：303-305.

Target Network and Traditional Chinese Medicine Study

Li Yujiao1, Tong Lin1, Tang Danli2, Zhang Huamin1*
(1. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Experimental Research Center, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

Target network is an important research means of multiple pathways in the field of Traditional Chinese medicine. Target network analysis is mainly applied to studies of TCM potential target and mechanism of action. This article analyzed literature published in recent years and reviewed target network from the acpects of complex network theory, molecular level, and binding studies with the syndrome.

target; network; review

10.3969/j.issn.2095-5707.2014.03.018

國家自然科學基金（81373792，81202630）

李鈺蛟，2011級碩士研究生，研究方向：中醫藥防治心血管疾病的策略研究。E-mail: yujiao-711@163.com

*通訊作者：張華敏，研究員，研究方向：中醫藥古籍的管理與利用，中醫藥防治心血管疾病的策略研究。E-mail: zhanghm@mail.cintcm.ac.cn

2014-03-12，編輯：魏民）