危重癥手足口病(4期)患兒臨床分析及隨訪研究

付四毛，羅序峰，溫小麗，何冰潔，劉玉玲，朱建萍，吳 濤，張 勝，龍曉玲，馬立忠

手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是腸道病毒感染引起的急性傳染病，以發熱和手、足、口腔、臀部皰疹為主要表現。臨床分為4期：手足口出疹期、神經系統受累期、心肺功能衰竭前期和心肺功能衰竭期，大多預后良好，部分可發展為重癥、危重癥，甚至死亡。危重癥手足口病患兒是臨床防治的重點。本研究收集我院2010年5月—2011年6月收治的17例危重癥手足口病(4期)患兒臨床資料并進行分析，探討臨床特征及預后，為其診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月—2011年6月我院收治的診斷為危重癥手足口病患兒17例。其中男8例，女9例；患兒年齡最小為2個月，最大為7歲8個月，平均為(19.8±11.1)個月；入院時病程最短為3 h，最長為5 d，平均為(3.2±0.8)d。

1.2 診斷依據 根據衛生部制定的腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(2011年版)[1]的診斷標準，并滿足第4期的臨床表現，即心動過速(個別患兒心動過緩),呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續血壓降低或休克。

1.3 研究方法 查閱病歷，進行回顧性分析，收集以下資料：(1)發病年齡、性別；(2)熱峰、發熱持續時間、入院時病程及呼吸機機械通氣時間等；(3)腦脊液、腦電圖、腦干聽覺誘發電位、顱腦CT或MRI檢查及病原學檢查等輔助檢查結果；(4)治療及隨訪結果。

2 結果

2.1 臨床表現 患兒入院時均有發熱，熱峰為(38.8±0.7)℃，發熱持續時間為(3.6±1.8)d，伴有抽搐9例、肢體抖動15例、惡心嘔吐15例。呼吸機通氣時間為(7.3±6.5)d。患兒均有咳粉紅色泡沫痰或插管見粉紅色泡沫痰或血性液體。

2.2 病原學檢查 EV71感染15例，柯薩奇病毒A16型(COA16)感染2例。

2.3 輔助檢查 影像學檢查顱腦MRI陽性6例，為腦干損傷(見圖1)，CT陽性2例(見圖2)；脊髓MRI陽性2例(見圖3)。腦脊液白細胞為(30.06±40.82)×106/L，腦脊液蛋白為(0.41±0.15)g/L。腦電圖提示慢波背景活動12例，雙顳區可見少量尖慢波3例，未見異常2例。腦干聽覺誘發電位示腦干上下段均受損10例，腦干上段受損2例，腦干下段受損2例，正常3例。

2.4 治療 入院后予氣管插管，呼吸機輔助治療。同時給予以下治療：(1)靜脈注射丙種球蛋白1 g·kg-1·d-1，總量為2 g/kg；(2)予甲潑尼龍10～20 mg·kg-1·d-1,沖擊3～5 d；(3)循環不良時加用靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液20 ml/kg,擴充血容量，東莨菪堿0.01～0.10 mg/kg,每10～30 min重復應用1次；(4)甘露醇1 g·kg-1·次-1，每3～6 h 1次，必要時聯用清蛋白、呋塞米(速尿)、3%氯化鈉；(5)予米力農0.5 μg·kg-1·min-1，多巴胺2.5～10 μg·kg-1·min-1；(6)嚴密監測生命體征、動脈血氣分析結果；(7)急性期采用亞低溫治療加強對腦的保護；(8)入院1周或體溫正常后及時請康復科會診，予中藥口服及針灸、按摩等各種康復鍛煉。

注：腦干背側壞死

圖2 顱腦CT檢查

Figure2 Craniocerebral CT examination

注：胸10-腰1節段水平脊髓及脊髓圓錐區中央管擴張部分脊髓實質信號稍增高,呈輕度水腫改變

圖3 脊髓MRI檢查

Figure3 Spinal MRI examination

注：A為上呼吸機7 d，脫機后第一次查MRI，示腦干壞死；B為出院后3個月復查，示腦干壞死部分逐漸恢復，殘留少許軟化灶；C為出院后10個月復查，示腦干壞死部分完全恢復

圖1 顱腦MRI檢查

Figure1 Craniocerebral MRI examination

2.5 隨訪結果 家長放棄治療5例(放棄時間分別為入院后1、3、7、30、50 d)。出院時完全治愈4例；8例遺留后遺癥，其中遺留斜視(外展神經損害)3例，面癱(面神經損傷)2例，吞咽功能障礙(舌咽神經損傷)2例，肢體活動功能障礙4例。另外1例治療30 d無法撤離呼吸機轉上級醫院治療。隨訪1年，吞咽功能損傷患兒恢復正常、外展神經受損患兒恢復正常、面神經損傷患兒1例恢復正常，另外1例患兒仍有輕微的閉眼困難；肢體活動障礙患兒有2例恢復正常。隨訪2年，面神經損傷患兒恢復正常；肢體活動障礙患兒剩1例仍有活動障礙，肌力恢復至4級；轉上級醫院治療的患兒脫離呼吸機，可吞咽流質及半流質，可自行行走，肌力為4級。

3 討論

手足口病是由腸道病毒(以EV71、CoxA16多見)引起的急性傳染病，多發生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發病率最高。根據臨床表現分為4期，第1期為普通病例期，該病預后良好，治愈率為100%；其他3期的預后有許多學者進行了研究，其中對4期的結局尤為關注，本研究發現隨著時間的推移，醫學的發展，該病預后越來越好。Huang[2]對1998年我國臺灣地區手足口病流行期間的44例EV71感染所致神經系統感染者進行分析：其中4期患兒7例，有5例入院后12 h內死亡；另2例遺留嚴重的后遺癥，需要長期呼吸機支持。Chang等[3]對1998—2003年我國臺灣地區232例神經系統受累的手足口病患兒進行分析并隨訪平均2.9年，納入4期的患兒共67例，其中39例死亡，存活28例；10例由于拒絕隨訪或離開臺灣而失訪；28例中7例完全恢復，18例遺留肢體無力伴萎縮，17例吞咽困難需要管飼，16例需要呼吸機支持呼吸。江慧敏等[4]對2011年43例危重癥患兒進行隨訪，其中肺出血8例，5例死亡，另3例隨訪1年完全恢復正常。Huang等[5]對1998—2004年我國臺灣地區63例EV71感染所致中樞神經系統感染的患兒進行分析并隨訪平均2.8年，納入4期患兒7例，其中3例死亡；2例完全恢復；2例遺留嚴重后遺癥，包括需要呼吸機支持、管飼、大小便失禁等。本研究數據表明，4期患兒共17例，其中5例死亡，4例完全治愈，8例遺留后遺癥患兒隨訪1～2年基本能恢復正常。隨訪2年，1例肢體肌力下降伴有吞咽困難。

從本研究的治療經驗看，提高存活率和減少致殘率的關鍵除了盡早發現重癥病例、提早干預外，還需要采用綜合治療的策略，包括：呼吸機的運用，丙種球蛋白和糖皮質激素的運用，控制顱內壓和保持血壓、血糖、內環境穩定和酸堿平衡，亞低溫治療和積極的康復介入。(1)呼吸機的運用：Chang等[3]認為：EV71病毒直接侵犯神經元和缺氧等繼發性神經損傷是導致患兒致死和嚴重后遺癥的主要原因。早期使用呼吸機治療可以更好地保證氧的供應，減少缺氧繼發性神經元損傷的發生，同時由于呼氣末正壓(PEEP)的作用，使肺出血得到控制。陶建平[6]提出了具體的適應證：①呼吸頻率及呼吸節律改變(呼吸暫停、雙吸氣、抽泣樣呼吸、嘆氣樣呼吸等)；②頻繁抽搐，肢體無意識抖動、抽動；③眼球震顫，雙眼凝視或眼球上翻；④短期內肺部出現濕啰音；⑤胸片顯示肺部有滲出性改變；⑥面色蒼白、蒼灰、紫紺；⑦四肢末梢冷、大理石紋、蒼白或紫紺，毛細血管充盈時間延長(>2 s)；⑧超過該年齡組正常心率，收縮壓大于110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓低于60 mm Hg，超過3 h。出現以上情況之一者，立即施行氣管插管予呼吸機輔助通氣。2006年機械通氣臨床應用指南[7]與以往指南對比發現：以往指南需要患者存在嚴重低氧血癥或上氣道堵塞等嚴重情況下才需要行氣管插管機械通氣，但在手足口病的救治過程中發現有呼吸頻率、呼吸節律改變或血壓、心率異常時就需要進行機械通氣，即就是早期供氧的需要。在臨床中還發現，對于3歲左右的患兒，突然不說話或者說話變慢也是插管呼吸機治療的指征。本研究有2例患兒在就診過程中發現突然不說話，急測心率加快、血壓升高，插管見粉紅色泡沫痰涌出。本研究認為患兒突然停止說話是因為氣管內有大量的滲出物，說話時容易噴出，處于一種本能的反應而停止說話。在呼吸機的使用策略上需要注意高PEEP和參照采用保護性通氣策略。(2)丙種球蛋白和糖皮質激素的運用：在我國手足口病診療指南中明確提出重癥手足口病可使用丙種球蛋白。通過回顧性的研究發現：早期使用丙種球蛋白可以減輕患兒的病情[8-11]，如文獻[8]中215例重癥手足口病(表現為心率增快、循環變差、意識改變)存活者中有204例使用了丙種球蛋白，9例重癥手足口病死亡病例中有1例使用了丙種球蛋白。Wang等[12]研究發現，對重癥手足口病患兒使用丙種球蛋白后促炎性反應因子明顯減少。但是缺乏大樣本隨機對照研究來驗證丙種球蛋白在重癥手足口病治療中的具體價值。腎上腺皮質激素從藥理學發現有極強的抗炎作用，能降低微血管通透性，穩定細胞膜并恢復鈉泵功能，防止或減弱自由基引起的脂質過氧化反應。對肺泡Ⅱ型細胞有保護作用，促進肺泡表面活性物質的合成和分泌，降低肺泡表面張力。在手足口病爆發初期認為手足口病導致炎癥瀑布鏈的發生，使用糖皮質激素行抗炎性反應，并在2010版手足口病指南[13]中提出對于重癥手足口病(2期)可予小劑量糖皮質激素治療，對于危重癥手足口病(3、4期)可予大劑量糖皮質激素沖擊治療，隨著對糖皮質激素副作用的考慮和對手足口病理論的研究加深，大家對糖皮質激素的使用更加慎重，2011版共識[1]中對于中樞神經系統損傷(2期)不主張使用糖皮質激素，3期和4期可酌情給予小劑量糖皮質激素治療。甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，氫化可的松3～5 mg·kg-1·d-1，地塞米松0.2～0.5 mg·kg-1·d-1，完全未提大劑量糖皮質激素沖擊治療的指證，2012年陸國平等[14]指出中國臺灣已經不再使用激素治療手足口病。從我們臨床的觀察來看，使用糖皮質激素后可以使患兒的體溫下降、心率下降、呼吸減慢，更容易調整患兒的內環境平衡，保持生命體征的穩定，有利于患兒的康復。在無指南及診斷標準明確禁止使用的情況下，本研究建議使用糖皮質激素，但是需要密切注意患兒的病情變化，盡早減量和停用。(3)控制顱內壓：既往認為EV71主要侵犯腦干，對腦皮質侵犯少，認為手足口病導致顱高壓少見，但病理報告EV71感染存在嚴重腦細胞腫脹[15-16]，理論認為是繼發的缺氧缺血導致腦細胞水腫和凋亡，并且現已經發現EV71可以直接侵犯腦組織，還有在手足口病前期常輸注大量液體，這些因素均可導致顱內壓升高和腦細胞水腫。所以控制顱內壓在危重癥手足口病的治療中顯得非常重要。在臨床工作中可以采用檢測顱高壓的臨床表現(比如視乳頭水腫，血壓、心率的突然升高和加快等)來觀察顱內壓，同時采用腰椎穿刺、視覺誘發電位等檢查手段來檢測顱內壓，具體治療上可以采用甘露醇、速尿、呼吸機過度通氣、甘油果糖、高滲氯化鈉溶液等保持顱內壓穩定。(4)亞低溫治療和積極的康復介入：亞低溫作為一種腦保護的治療措施，在腦創傷領域已經廣泛使用并推廣，在兒童中樞神經系統感染方面，有許多學者進行了積極的探索，解備卿等[17]對24例重型乙型腦炎采用亞低溫的治療方法，與對照組相比在體溫恢復時間、意識恢復時間、腦膜刺激征消失時間、治愈率等方面均有統計學差異，說明亞低溫治療對于兒童病毒性中樞神經系統感染具有積極的作用。李強等[18]對重癥病毒性腦炎進行亞低溫治療后發現：亞低溫療法可抑制內啡肽和神經元特異性烯醇化酶釋放，有保護重癥病毒性腦炎患兒神經元細胞核神經內分泌細胞繼發性損害的作用。本研究發現對危重癥手足口病患兒采用亞低溫治療后患兒體溫控制理想，首先切斷了高熱導致的繼發性腦部代謝增高和軀體代謝增高，減少需氧量。在減少能量攝入的同時保持體內環境的平衡。其次在亞低溫情況下，腦部需氧量減少，能量供應減少，細胞膜更容易處于一種穩定的狀態下，減少腦細胞的水腫和凋亡。積極的康復治療包括了撤離呼吸機的治療和撤離呼吸機后功能的鍛煉治療。本研究發現對于撤機困難的患兒及早引入康復治療的理念，采用針灸、按摩等方式可以提高撤機的成功率和縮短上機時間，對于撤離呼吸機后吞咽功能的鍛煉、肢體活動的功能鍛煉可以促進患兒的康復。

影像學和預后的關系：有學者認為神經系統組織不可再生，影像學顯示神經組織壞死則提示預后不好，從本研究的臨床觀察看，神經影像學不具有預測作用，本研究中腦干背側壞死的病例預后良好，后期隨訪可以發現神經組織修復。李杰等[19]對5例神經系統影像學陽性的重癥手足口病患兒進行追蹤發現：3例患兒神經影像學顯示的壞死部分在2周左右消失，4例完全痊愈出院，1例遺留下肢無力癥狀。所以神經影像學檢查只是幫助我們判斷病情的一個手段，不能作為預測預后的指標，給家長帶來放棄的思想，影響患兒的最終預后。

1 衛生部.腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(2011年版)[EB/OL].http://www.cmda.gov.cn/yishizhiyexinxi/linchuangzhenliaofangan/2011-05-24/9596.html.

2 Huang CC.Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J].New Engl J Med,1999,341(3):936-942.

3 Chang LY,Huang LM,Gau SS,et al.Neurodevelopment and cognition in children after enterovirus 71 infection[J].N Engl J Med,2007,356(12):1226-1234.

4 江慧敏,高媛媛,林海生,等.兒童危重癥手足口病43例臨床特點分析[J].廣州醫藥,2010，41(3)：27-30.

5 Huang MC,Wang SM,Hsu YW,et al.Long-term cognitive and motor deficits after enterovirus 71 brainstem encephalitis in children[J].Pediatrics,2006,12，118(6)：e1785-e1788.

6 陶建平.重癥手足口病機械通氣策略[J].中國實用兒科雜志,2010，25(2)：117-118.

7 中華醫學會重癥醫學分會.機械通氣臨床應用指南(2006)[J].中國危重病急救醫學,2007,19(2)：65-72.

8 Ooi M,Wong S,Mohan A,et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand,foot,and mouth disease in Sarawak[J].BMC Infect Dis,2009,9:3.

9 Chang LY,Hsia SH,Wu CT,et al.Outcome of enterovirus 71 infections with or without stage-based management:1998 to 2002[J].Pediatr Infect Dis J,2004,23(4):327-332.

10 石軍.不同類型手足口病患兒心功能改變情況研究[J].中國全科醫學，2013，16(2)：490.

11 李保強.手足口病的藥物治療進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(6)：1064.

12 Wang SM,Lei HY,Huang MC,et al.Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71-associated brainstem encephalitis[J].J Clin Virol,2006,37(1):47-52.

13 衛生部.手足口病診療指南(2010年版)[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201004/46884.htm.

14 陸國平,朱啟镕.腸道病毒71型感染所致危重癥手足口病診治中的一些思考[J].中華兒科雜志,2012,50(4)：244-249.

15 郭賞，蔡莉芬，孫梅花，等.重癥手足口病臨床分析[J].河北醫藥，2011，33(13)：2013.

16 林濤.丙種球蛋白及干擾素治療手足口病合并病毒性腦炎臨床療效觀察[J].中國全科醫學，2013，16(1)：323.

17 解備卿，郝青梅.選擇性頭部亞低溫治療小兒重型流行性乙型腦炎45例療效觀察[J].中國實用兒科雜志,2009，24(1)：75-76.

18 李強，黃月艷，陳霞靜.亞低溫對重癥病毒性腦炎患兒血清β-內啡肽及神經元特異性烯醇化酶的影響[J].實用兒科臨床雜志,2006，21(20):1419-1422.

19 李杰，周旭峰.小兒手足口病腦炎的MRI表現特征[J].中國醫學影像學雜志，2010,18(1)：19-21.