乳腺癌患者術后淋巴水腫風險評分系統的構建和評價

李惠萍，王 玲，楊婭娟，蘇 丹

上肢淋巴水腫是乳腺癌腋窩淋巴結清掃術后常見的遠期并發癥，對乳腺癌患者的生理、心理、社會都會產生影響，是導致乳腺癌患者術后生活質量下降的獨立因素[1-2]。淋巴水腫是一種慢性的、不可治愈的病癥，目前尚無有效的治療措施，對淋巴水腫強調以預防和管理為主。預防關鍵是評估和篩查淋巴水腫高危人群，目前缺乏淋巴水腫高危人群的預測或篩查工具。預測理論在醫學領域中用于預測疾病的預后、發病風險、住院費用等。評分系統作為預測工具的一種形式，可以將復雜的臨床病理指標轉變成簡單的分值，預測結局事件發生風險的大小[3]。本研究構建預測乳腺癌術后發生淋巴水腫風險的評分系統，擬篩查出乳腺癌術后淋巴水腫高危人群，為淋巴水腫的早期預防提供指導。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準 納入標準：(1)符合中華醫學會關于乳腺癌0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的診斷標準；(2)行腋窩淋巴結清掃術；(3)年齡≥18歲；(4)知情同意。排除標準：(1)認知和溝通功能障礙的患者；(2)合并其他重癥疾病的患者，如嚴重的心力衰竭、腎衰竭等；(3)雙側乳腺癌的患者；(4)進行乳腺癌手術之前患側上肢有過手術史、受傷史的患者；(5)有心源性、腎源性、營養不良性等水腫癥狀的患者。

1.2 臨床資料 采用便利抽樣方法選擇2011年9月—2012年12月在安徽醫科大學第一附屬醫院(安徽醫科大學護理學院教學醫院)乳腺外科確診乳腺癌且行腋窩淋巴結清掃術的患者346例為研究對象，年齡33～72歲，平均(49.8±9.2)歲；腋窩淋巴結清掃術后4.7～83.0個月，平均13.2個月。其中發生淋巴水腫85例(24.57%，淋巴水腫組)，未發生淋巴水腫261例(75.43%，無淋巴水腫組)。兩組患者年齡、體質指數、文化程度、民族、婚姻狀況、居住地、付費方式、家庭平均月收入、術前絕經及高血壓病史比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。本研究征得醫院倫理委員會同意。

1.3 調查

1.3.1 人口學資料 人口學資料調查表，內容包括年齡、身高、體質量、文化程度、民族、婚姻狀況、居住地、付費方式、家庭平均月收入、術前是否絕經、高血壓病史等。

1.3.2 疾病資料 疾病資料調查表，內容包括腫瘤部位、臨床分期、病理類型、腋窩淋巴結情況等。

1.3.3 治療資料 治療資料調查表，內容包括手術方式、手術切口類型、術后立即行乳房重建、腋窩淋巴結清掃的級別、腋窩淋巴結清掃的個數、患側是否主利手、術后發生皮下積液/皮瓣壞死/上肢水腫/感染/血清腫、新輔助化療、經患側上肢行新輔助化療、化療、經患側上肢行化療、放療、內分泌治療等。

1.3.4 行為資料 (1)淋巴水腫預防行為執行情況：采用2005年美國淋巴水腫網站提出的“淋巴水腫預防行為指南” 進行調查。指南分為皮膚護理、生活方式、避免上肢受壓迫、避免極端的溫度4個方面，共計18項預防措施。此調查表主要調查乳腺癌術后患者對淋巴水腫預防行為執行情況。“淋巴水腫預防行為指南”內容效度為0.840，Cronbach′s α系數為0.910,分半信度為0.933[4]。(2)患側上肢功能情況：采用上肢功能評定表(DASH)進行調查[5-6]。評定表分為A、B部分，共包含30項指標。A部分含23項指標，主要調查與日常生活相關的活動，包括生活能力和社會活動能力的受限程度，每項指標各對應5個等級的分值，即無困難(1分)、有點困難(2分)、中等困難(3分)、很困難(4分)、做不到(5分)；B部分含7項指標，主要調查上肢的不適癥狀及對睡眠、自信心的影響。每項指標各對應5個等級的分值，即無(1分)、輕微(2分)、中度(3分)、重度(4分)、極度(5分)。DASH總分值=(A部分和B部分的分值之和-30)/1.2。DASH總分值為0時,表示上肢功能完全正常,DASH總分值為100時，表明上肢功能極度受限[7-8]。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1.3.5 淋巴水腫診斷 采用周徑測量法診斷淋巴水腫。選用無彈性、可彎曲的卷尺測量雙上肢腕橫紋、腕橫紋上10 cm、肘窩、肘窩上10 cm周徑，兩側差距≥2.0 cm診斷為淋巴水腫[9-10]。

1.4 評分系統構建和評價

1.4.1 評分系統構建

1.4.1.1 Logistic評分系統的建立 根據多因素逐步Logistic回歸的結果，構建回歸方程如下：Log it(P)=B0+B1X1+B2X2+B3X3+……+BiXi(P為概率；B0為常數項；Bi即為回歸系數；Xi為危險因素)。根據上步建立的回歸方程，當各個病例不同危險因素存在時，可計算乳腺癌術后發生淋巴水腫的概率。但計算過于繁雜，不便使用。因此根據回歸方程建立一個比較簡便的評分系統，根據Logistic 回歸分析結果，不計常數項，將各變量的回歸系數轉化為分值[11-12]。為了便于計算，本研究簡化Logistic模型即：將回歸系數擴大10倍，然后將其整數化[13]。具體轉化方法如下：(1)危險因素為二分類變量：當危險因素存在時，其分值為 10Bi；當危險因素不存在時，其分值為0。(2)危險因素為有序多分類變量時：變量分級為1級水平時，其分值為0；變量分級為2級水平時，其分值為10Bi；變量分級為3級水平時，其分值為20Bi。(3)危險因素為無序多分類變量時，設啞變量。參考的啞變量分值為0，其他啞變量得分則為其自身回歸系數的10倍。

1.4.1.2 Additive 評分系統的建立 Additive 評分建立基礎為優勢比(OR)[13]。通常Additive評分為整數化的OR值。乳腺癌術后發生淋巴水腫的概率即為所存在的危險因素的Additive評分的總和。

1.4.2 評分系統評價 用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評價各評分方法的預測能力。通過 Hosmer- Lemeshow 擬合優度檢驗評價評分系統預計概率與實際概率之間的吻合程度。

1.5 統計學方法 采用EpiData 3.1軟件進行錄入，邏輯糾錯后，采用 SPSS 13.0統計軟件進行統計分析。計量資料不符合正態分布以中位數(上四分位數，下四分位數)表示，采用秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；多因素分析采用多因素逐步Logistic回歸(前進法)，根據回歸分析納入的變量的回歸系數和OR值構建Logistic評分系統和Additive 評分系統，用AUC評價評分系統的預測能力。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病和治療情況比較 淋巴水腫組和無淋巴水腫組患者腫瘤部位、腋窩淋巴結情況、手術切口類型、腋窩淋巴結清掃的級別、腋窩淋巴結清掃的個數、新輔助化療、經患側上肢行新輔助化療、放療、內分泌治療比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組淋巴水腫預防行為執行情況及患側上肢DASH總分值比較 淋巴水腫組和無淋巴水腫組患者淋巴水腫預防行為中“避免割傷、燒傷、咬傷等各種損傷”“做家務戴手套”“剪指甲避免損傷”“避免劇烈運動”“不忽視上肢或胸部水腫”“不提重物”“保持理想體質量”執行率比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。淋巴水腫組患者DASH總分值15.42(8.33,28.33)分，無淋巴水腫組患者13.33(6.87,28.30)分，差異有統計學意義(u=-1.999,P=0.046)。

表2 兩組疾病和治療情況比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of disease information and treatment information between two groups

變量淋巴水腫組(n=85)無淋巴水腫組(n=261)χ2值P值腫瘤部位21 8650 000 外上象限41(48 24)58(22 22) 外下象限21(24 70)89(34 10) 內上象限15(17 65)82(31 42) 內下象限6(7 06)26(9 96) 乳暈區2(2 35)6(2 30)臨床分期5 0000 172 0期1(1 18)4(1 53) Ⅰ期7(8 23)32(12 26) Ⅱ期57(67 06)189(72 42) Ⅲ期20(23 53)36(13 79)病理類型3 4070 333 非浸潤性癌2(2 35)20(7 66) 浸潤性非特殊癌80(94 12)232(88 89) 浸潤性特殊癌3(3 53)9(3 45)腋窩淋巴結情況21 9300 000 陰性50(58 82)215(82 38) 陽性(1～4個)23(27 06)36(13 79) 陽性(﹥4個)12(14 12)10(3 83)手術方式0 0700 965 根治術/擴大根治術/乳房單純切除術2(2 35)7(2 68) 改良根治術80(94 12)246(94 25) 保乳手術3(3 53)8(3 07)手術切口類型16 7770 000 縱切口19(22 35)27(10 34) 橫切口50(58 83)211(80 84) 斜切口16(18 82)23(8 82)術后立即行乳房重建1 2750 259 是3(3 53)18(6 90) 否82(96 47)243(93 10)腋窩淋巴結清掃的級別20 3320 000 Ⅰ級清掃1(1 18)6(2 30) Ⅱ級清掃29(34 12)159(60 92) Ⅲ級清掃55(64 70)96(36 78)腋窩淋巴結清掃的個數(個)13 7450 001 <1012(14 12)74(28 35) 10～2057(67 06)168(64 37) >2016(18 82)19(7 28)患側是否主利手0 7360 391 是42(49 41)118(45 21) 否43(50 59)143(54 79)術后發生皮下積液0 7510 386 是30(35 29)79(30 27) 否55(64 71)182(69 73)術后發生皮瓣壞死0 6430 422 是1(1 18)7(2 68)

否84(98 82)254(97 32)術后發生上肢水腫1 5060 220 是19(22 35)43(16 48) 否66(77 65)218(83 52)術后發生感染2 4580 117 是10(11 76)17(6 51) 否75(88 24)244(93 49)術后發生血清腫0 0660 854 是12(14 12)34(13 03) 否73(85 88)227(86 97)新輔助化療12 8370 000 是19(22 35)21(8 05) 否66(77 65)240(91 95)經患側上肢行新輔助化療7 1930 007 是11(12 94)12(4 60) 否74(87 06)249(95 40)化療0 0840 771 是82(96 47)248(95 02) 否3(3 53)13(4 98)經患側上肢行化療0 6930 405 是1(1 18)2(0 77) 否84(98 82)259(99 23)放療33 2800 000 沒有放療50(58 82)227(86 97) 放療乳房/胸壁4(4 71)7(2 68) 放療淋巴結區31(36 47)27(10 35)內分泌治療10 4470 001 是45(52 94)87(33 33) 否40(47 06)174(66 67)

2.3 多因素逐步Logistic回歸分析 以是否發生淋巴水腫為因變量，以組間比較差異有統計學意義的因素為自變量進行多因素逐步Logistic回歸(前進法)分析，結果顯示腫瘤部位、手術切口類型、腋窩淋巴結清掃的級別、放療、淋巴水腫預防行為中“不忽視上肢或胸部水腫”“避免劇烈運動”“避免損傷”進入回歸方程(P<0.05，見表4)。

2.4 評分系統的建立 根據Logistic回歸方程各變量的回歸系數和OR值分別建立預測乳腺癌術后淋巴水腫發生風險的Logistic評分系統和Additive 評分系統。Logistic評分系統分值為0～89分，Additive 評分系統分值為5～26分(見表5)。

2.5 評分系統的評價 Logistic評分系統和Additive評分系統ROC曲線見圖1。當Logistic評分為35分時，敏感度和特異度分別為84.70%、70.50%，AUC為0.836，95%CI(0.784，0.888)，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗,χ2=5.486，P>0.05；當Additive評分取13分時，敏感度和特異度分別為87.10%、68.2%，AUC為0.834，95%CI(0.782，0.886)，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗,χ2=10.269，P>0.05。

表3 兩組淋巴水腫預防行為執行率比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of the implementation rate of lymphedema-related reduction behavior between two groups

表4 乳腺癌術后淋巴水腫影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for postoperative breast cancer-related lymphedema

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI腫瘤部位 內下象限0016 4030 0031 內上象限0 0510 6170 0070 9341 053(0 314，3 510) 乳暈區1 1130 9821 2840 2573 043(0 444，20 848) 外下象限0 1520 4330 1120 7381 160(0 495，2 699) 外上象限1 3710 41610 8720 0013 939(1 744，8 898)手術切口類型 橫切口0012 2830 0021 縱切口1 3210 40910 4250 0013 747(1 681，8 355) 斜切口0 8980 4523 9460 0472 454(1 012，5 948)腋窩淋巴結清掃的級別 Ⅰ級清掃007 8620 0201 Ⅱ級清掃0 5331 2220 1900 6631 704(0 155，18 696) Ⅲ級清掃1 3881 2071 3220 2504 007(0 376，42 691)放療 沒有放療0017 7190 0001 放療乳房/胸壁1 0100 8261 4940 2222 745(0 544，13 858) 放療淋巴結區1 5790 37917 3670 0004 848(2 308，10 186)淋巴水腫預防行為 不忽視上肢或胸部水腫1 0640 4665 2250 0222 898(1 164，7 218) 避免劇烈運動1 1800 31813 7600 0003 254(1 745，6 070) 避免損傷0 9530 4095 4170 0202 594(1 162，5 787)

表5 Logistic評分系統和Additive 評分系統(分)Table 5 Logistic score system and Additive score system

3 討論

本研究借助數學手段，利用統計學分析的方法，篩選出了與淋巴水腫發生相關的因素，在此基礎上，分析了各因素的風險系數，根據風險系數轉化為預后評分，利用直觀的數字表示各因素對預后的影響，初步構建預測乳腺癌術后淋巴水腫發生風險的評分系統。

評分系統納入的變量有腫瘤部位、手術切口類型、腋窩淋巴結清掃的級別、放療、淋巴水腫預防行為中“不忽視上肢或胸部水腫”“避免劇烈運動”“避免損傷”，是淋巴水腫發生的危險因素。(1)腫瘤的部位與淋巴水腫的發生有關。有研究表明腫瘤位于外上象限的發生淋巴水腫的風險是其他部位的4.152倍[14]。由于腫瘤位于外上象限可能會增加腋窩部位的放療，相對于其他部位來說，行腋窩放療的患者發生淋巴水腫的風險會更大些。(2)手術切口類型中以行縱切口患者發生淋巴水腫風險最高，主要由于縱切口向上臂延長傾斜太長的切口，繼而形成較大的瘢痕，導致血液淋巴回流障礙[15-16]。(3)腋窩淋巴結清掃是淋巴水腫發生的最主要原因，腋窩淋巴結清除的范圍越大，淋巴水腫發生率越高[17-19]。本研究結果顯示：相對于Ⅰ級清掃來說，Ⅱ級清掃和Ⅲ級清掃的患者發生淋巴水腫的風險分別會增加1.704倍和4.007倍。(4)研究發現接受放療的患者發生淋巴水腫的風險高于沒接受放療者，而腋窩放療的患者淋巴水腫發生的風險更高[20]。本研究結果與之一致。放療可阻止并行淋巴管流的形成，并促使淋巴水腫向纖維化轉變[21]，形成慢性淋巴水腫。因此放療的指征應當嚴格掌握，不宜過度應用。(5)Park等[1]研究結果表明執行淋巴水腫的預防行為越差，患者發生淋巴水腫的風險就越大。健康教育作為一種最經濟、有效的改變行為的手段，目前在國內外已得到廣泛地推廣，但國內外研究發現乳腺癌術后患者沒有接受足夠的關于淋巴水腫預防行為的教育[22-24]。臨床醫務工作者應根據患者的情況提供個性化的預防淋巴水腫的指導。

圖1 Logistic評分系統和Additive評分系統預測乳腺癌術后淋巴水腫發生風險的ROC曲線

Figure1 ROC curve for Logistic score system and Additive score system in predicting the risk of postoperative breast cancer-related lymphedema

目前風險模型的評分方式有兩種：Logistic精確病死率計算和Additive疊加法。AUC小于0.7無臨床應用價值，0.7～0.8有一定的臨床應用價值，0.8～0.9準確性好[25]。本研究分別建立Logistic評分系統和Additive評分系統，兩種評分系統均具有較好的預測效能，AUC分別為0.836和0.834，且Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗示擬合度較高，提示二者預測準確度較好，可以作為臨床早期篩查淋巴水腫高危人群的有效工具。但是本研究由于研究年限的限制，沒有對評分系統進行外部驗證以探討其預測效度。同時本研究僅在一家三級甲等醫院實施，評分系統的推廣受到一定的限制。在以后的研究工作中將進一步完善。

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