中藥與免疫調節劑輔助治療復治肺結核的療效及經濟學評價

王懷沖，徐穎穎，張相彩，王翠蓮，曹佳薇，何俏軍

肺結核是由結核分枝桿菌感染肺部引起的慢性傳染病。我國是肺結核疫情居高不下的高負擔國家，其中復治肺結核是肺結核控制的主要內容之一。近年來研究表明，中藥和免疫調節劑輔助化療具有提高抗菌效果、增強機體免疫功能、改善臨床癥狀、縮短療程、減少復發等作用[1]。國外采用包括二線藥物在內的多藥聯合化療，并給予免疫調節劑輔助治療，調節增強機體免疫功能，取得了較好的效果[2]。國內更注重中醫藥特色，采用化療聯合中藥制劑輔助治療，對復治肺結核有良好的療效[3-4]。但關于中藥與免疫調節劑的對比研究，特別是藥物經濟學研究報道較少。本研究采用康復新液和母牛分枝桿菌菌苗輔助治療復治肺結核，觀察其臨床療效，進行成本-效果分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2012年12月浙江省中西醫結合醫院住院及門診復治肺結核痰菌陽性患者307例為研究對象，其中男205例，女102例；年齡18～65歲。均為非孕婦或哺乳者，無嚴重心、肝、腎疾患，無精神病、癲癇、糖尿病病史，無明顯免疫功能低下者。采用隨機數字表法將患者分為3組，對照組99例、中藥組105例、免疫組103例。3組性別、年齡、結核病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 治療方案 3組治療方案均為強化期3個月，鞏固期5個月。對照組：3HL2ZV/5HL2V(H：異煙肼，L2：利福噴汀，Z：吡嗪酰胺，V：左氧氟沙星)；中藥組：3HL2ZV/5HL2V+康復新液；免疫組：3HL2ZV/5HL2V+母牛分枝桿菌菌苗。用藥方法及劑量：H片0.3 g/次，1次/d，口服；L2膠囊0.45 g/次(體質量<55 kg)或0.6 g/次(體質量≥55 kg)，2次/周，口服；Z片0.5 g/次，3次/d，口服；V片0.5 g/次，1次/d，口服；康復新液10 ml/次，3次/d，口服；母牛分枝桿菌菌苗22.5 μg/次，1次/2周，肌肉注射。

1.3 觀察項目 (1)治療前及治療后3、5、8個月行胸部X線檢查，每月行痰涂片抗酸桿菌檢查和結核分枝桿菌培養；(2)每月復查血、尿常規，肝、腎功能；(3)詳細記錄治療前、治療后臨床癥狀的變化，記錄藥物不良反應及處理情況。

1.4 療效評定標準 (1)痰菌陰轉：以連續2個月痰抗酸桿菌陰轉且不再復陽為陰轉。(2)病灶吸收：病灶全部吸收為全吸，病灶吸收≥1/2 原病灶為顯吸，病灶吸收<1/2 原病灶為吸收，病灶無明顯變化為不變，病灶擴大或播散為惡化。顯效=全吸+顯吸，有效=全吸+顯吸+吸收。(3)空洞關閉：空洞閉合或阻塞閉合為閉合，空洞縮小≥原空洞直徑1/2為縮小，空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2為不變，空洞增大>原空洞直徑1/2為增大。有效=閉合+縮小。(4)癥狀：以治療后癥狀消失為有效，包括體溫≤37.5 ℃，乏力轉為無乏力，盜汗轉為無汗出，食欲下降轉為食欲正常，咳嗽轉為無咳嗽，咳痰轉為晝夜咳痰量≤10 ml等。

1.5 治療成本 總成本=直接成本+間接成本，包括藥品費用、治療費用、檢查費用、住院費用及因疾病而導致的費用損失等[5]。直接成本包括用于治療方案所消耗的醫藥資源(掛號費、藥品費、治療費、檢查費、護理費及住院費等)及患者診療期間額外的費用(交通、營養、食宿等)。間接成本為由于疾病或治療造成的工資或收入損失[6]。隱性成本難以把握，本研究未包括在內。所有藥品費用按我院用藥期間的藥品價格計算(執行浙江省藥品集中招標采購零售價格)。H片：0.1 g/片，0.04元；L2膠囊：0.15 g/粒，0.19元；Z片：0.25 g/片，0.17元；V片：0.5 g/片，14.35元；康復新液：10 ml/支，5.49元；母牛分枝桿菌菌苗：22.5 μg/支，75.00元。

1.6 成本-效果分析 采用成本-效果分析的目的在于尋求達到某一治療效果時成本較低的治療方案，成本-效果比(C/E)將成本和效果有機結合起來，采用單位效果所花費的成本來表示[7]；增量成本-效果比(△C/△E)代表一個方案的成本-效果與另一個方案比較而得的結果，可以獲知每增加一個效果單位所花費成本，本研究以最低成本的對照組為參數，并進行比較。

1.7 敏感度分析 敏感度分析驗證不同假設和估算對成本-效果分析的影響程度。隨著醫改的深入，藥品招標采購機制的實施，藥品費用必然下降，故需考慮藥品費用的變化對成本-效果分析結果的影響。

2 結果

2.1 療效結果 3組痰菌陰轉率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中中藥組較對照組升高，差異有統計學意義(P<0.016 7)。3組病灶吸收率及空洞關閉率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 3組一般資料比較

注：*為χ2值，△為z值，余檢驗統計量值為F值

表2 3組痰菌陰轉率、病灶吸收率及空洞關閉率比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of sputum negative conversion rates,focus absoption rates and cavity closure rates among three groups

組別痰菌陰轉率例數 陰轉 病灶吸收率例數 有效 空洞關閉率例數 有效 對照組 99 80(80.8) 99 90(90.9) 5421(38.9)中藥組10598(93.3)*105102(97.1)5936(61.0)免疫組10395(92.2) 103 97(94.2) 5628(50.0)χ2值9.8393.5885.525P值0.0070.1660.063

注：與對照組比較，*P<0.016 7

2.2 癥狀改善情況 中藥組和免疫組患者發熱、乏力、盜汗、食欲下降、咳嗽、咳痰等癥狀大多在2周內消失，對照組、中藥組、免疫組癥狀消失率分別為24.8%(84/339)、65.4%(287/439)、62.3%(259/416)，差異有統計學意義(χ2=149.590，P=0.000)；其中中藥組、免疫組較對照組均增高，差異有統計學意義(χ2值分別為126.376和105.844，P<0.016 7)；中藥組與免疫組比較，差異無統計學意義(χ2=0.289，P>0.016 7)。

2.3 不良反應情況 藥物不良反應主要表現為惡心、嘔吐、肝功能異常、血象改變、皮疹、頭暈等。中藥組發生消化道反應10例，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高9例，過敏反應8例，頭暈6例，白細胞計數減少2例；免疫組發生消化道反應12例，過敏反應10例，ALT升高10例，頭暈6例，白細胞計數減少2例；對照組發生消化道反應14例，ALT升高12例，過敏反應9例，頭暈7例，白細胞計數減少3例。對照組不良反應發生率為45.5%(45/99)，中藥組為33.3%(35/105)，免疫組為38.8%(40/103)，3組間差異無統計學意義(χ2=3.149，P>0.05)。

2.4 成本-效果分析 3組成本構成見表3，效果以治療結束后痰菌轉陰率作為衡量指標，以最低成本的對照組為參數，3組成本-效果分析見表4，中藥組與免疫組△C/△E相對比為2.7∶1。

2.5 敏感度分析 假設本研究中的藥品價格下降15%，治療結果不變來進行敏感度分析，中藥組增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫組下降至65.6元，下降幅度17.1%(見表5)。

表3 3組成本構成明細(元)

表4 3組成本-效果分析

注：C=總成本，E=痰菌轉陰率

表5 敏感度分析

作者答疑

問：成本構成明細中3組間檢查費用和間接成本為什么是一樣的？

答：檢查費用是按照化療固定檢查周期定的，包括拍攝X線片和實驗室檢查，如X線片正常是入組前1次，入組后每2個月檢查1次，正常的話，所有患者規定都是一樣的。當然也有細節的問題，譬如部分患者確實忘記而漏檢，這就很難考慮此細節。但從發表的文獻看，都把此項按正常固定費用計算。

間接成本包括誤工費等，不同職業誤工費不一樣，只能按照杭州市平均工資統一計算，參考其他抗結核的重大專項課題，他們也是按照平均計算，具體到個人根據職業去評定是難以計算的。

3 討論

本研究結果顯示，中藥組病菌轉陰率高于對照組，并不增加不良反應的發生。這可能與康復新液含有多元醇類、表皮生長因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多種氨基酸等活性物質[8]，能夠促進創面壞死組織脫落，促進肉芽組織增生和血管新生，改善創面微循環，加速病損組織修復作用有關。母牛分枝桿菌菌苗富含結核分枝桿菌相似的共同抗原，是一種良好的雙向免疫調節劑[9]，可以顯著改變患者細胞免疫功能，有效抑制結核桿菌感染引起的過強變態反應，減輕變態反應所造成的病理損害，增強機體抗菌能力[10]。

成本-效果分析的目的在于節省開支，使藥品得到合理應用，尋找較佳的治療方案，因而其作用并不是簡單地降低成本，而是選取費用最合理、療效最好、安全性最高的方案。成本-效果可以看出，對照組是治療復治肺結核費用最低一組，但效果不理想。從增量成本-效果比較，若在對照組的方案基礎上多獲得一個效果單位，免疫組的花費為79.1元，而中藥組的花費為212.3元，是免疫組的2.7倍，而兩組方案的效果幾乎相同，因此，對于復治肺結核患者西藥化療聯合母牛分枝桿菌菌苗是最佳的治療方案。中藥組為本研究中治療費用最高的一組，從經濟方面考慮可能影響患者的依從性。但效果和成本分析不難發現，中藥組費用指標中，住院費用為332.7元，為3組中最低，較對照組降低約33.3%，可能與中藥組更能有效地加快患者臨床癥狀的改善，促進病灶吸收，提高機體免疫功能，并減少服用西藥化療的毒副反應有關，從而減少住院時間和費用。

本研究敏感度分析，如果考慮藥品下降因素，中藥組增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫組下降至65.6元，下降幅度17.1%。結果顯示結核病的輔助用藥對成本影響較大，這對患者治療方案的選擇無疑是不得不考慮的問題，如果因經濟原因不能堅持治療，對病情的控制是極為不利的。隨著醫改的進一步深化，藥品零差率的實施，對結核病患者的獲益不言而喻。西藥化療方案中的部分藥品，國家實施免費政策，對結核病的控制起到重要作用。但復治肺結核引起原因復雜多變，治療效果一般比初治差，極易復發，常需要包括二線藥物在內的多藥聯合化療并加用輔助用藥，對治療成本的影響很大，因此對此類藥品的政策扶持十分重要。

限于人力、物力，本研究以我院最主要的免疫調節劑母牛分枝桿菌菌苗和中藥制劑康復新液為研究對象，研究單位數量及藥物選擇均具有局限性。免疫調節劑還包括白介素2、草分枝桿菌、卡介苗多糖核酸、胸腺素等，中藥制劑還包括肺泰膠囊、金水寶膠囊、至靈膠囊、益肺止咳膠囊及院內制劑等，不同的藥物選擇對治療效果和成本的影響不一，大規模、多中心的對照研究對治療方案的選擇至關重要，本研究的成果分析僅供臨床參考。

1 肖海霞,胡永峰,余新海,等.抗結核藥的合理聯用[J].中國藥房,2011,22(16):1528-1530.

2 Dlugovitzky D,Notario R,Martinel-Lamas D,et al.Immunotherapy with oral,heat-killed,Mycobacterium vaccae in patients with moderate to advanced pulmonary tuberculosis[J].Immunotherapy,2010,2(2):159-169.

3 羅華亮.肺泰膠囊輔助治療復治肺結核臨床觀察[J].中國中醫急癥,2013,22(6):954-964.

4 王勝圣,周杰,張彥峰,等.中醫藥治療復治肺結核的研究進展[J].遼寧中醫雜志,2012,39(7):1433-1435.

5 符一男,劉國恩,朱琳,等.七價肺炎鏈球菌結合疫苗預防肺炎鏈球菌性疾病的成本-效果分析[J].中國衛生經濟,2013,32(1):49-52.

6 孫麗君,馮端浩,鄧夕軍,等.喹諾酮類藥治療復治耐多藥肺結核的成本-效果分析[J].藥物流行病學雜志,2006,15(2):99-101.

7 陳芝蓮.2種方案治療耐多藥肺結核的成本-效果分析[J].中國藥房,2009,20(8):563-565.

8 陳新,王洪,張艷萍.康復新液的最新臨床應用[J].中國醫藥指南,2008,6(17):89-96.

9 Cavalcanti YV,Brelaz MC,Neves JK,et al.Role of TNF-Alpha,IFN-Gamma,and IL-10 in the development of pulmonary tuberculosis[J].Pulm Med,2012,2012：745486.

10 Guo S,Zhao J.Immunotherapy for tuberculosis:what′s the better choice? [J].Front Biosci,2012,17:2684-2690.