連續正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者炎癥和氧化應激標記物的影響

曹祖清，李鴻鵬，張 秋，陳建建

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一組睡眠期間反復發作的呼吸變淺或停止的臨床綜合征，為一種具有潛在風險的常見疾病[1]。在一般人群中的患病率男性約為4%，女性約為2%[2]。睡眠期間缺氧和短暫的呼吸暫停是OSAHS的主要特征，會造成血管壁類似缺血-再灌注樣損傷。很多細胞和動物研究都顯示OSAHS增加了炎性反應，目前研究發現OSAHS與慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系統疾病一樣具有系統性炎性因子。OSAHS最有效和首選的治療方式是連續正壓通氣(CPAP)，但它對局部和全身炎癥的作用還有待進一步探索。Skoczynski等[3]發現CPAP治療造成了OSAHS患者炎性細胞計數的顯著上升，認為應用CPAP對鼻腔擠壓可以造成機械性刺激，從而引發炎癥。Kohler等[4]研究顯示28 d的CPAP治療對中重度的OSAHS患者血液標記的炎性因子和脂聯素沒有顯著的影響。Tamaki等[5]認為CPAP治療能顯著降低單核細胞產生的腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。目前CPAP對OSAHS的治療效果是值得肯定的，但CPAP對上呼吸道和全身炎性反應的治療效果仍然不清楚。本研究評估3個月的CPAP治療對OSAHS患者炎癥和氧化應激標記物的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2012年1月—2013年6月在南昌市中西醫結合醫院呼吸內科就診的中重度OSAHS患者，均符合2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組修訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》制定的診斷依據和分級標準[6]。所有納入患者呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥15 次/h，即中重度OSAHS患者，并且能夠堅持使用CPAP治療達到3個月。排除標準：(1)需要鼻腔或其他上呼吸道手術治療或使用CPAP的患者；(2)不定期使用呼吸機的患者；(3)有風濕性疾病史或其他全身炎癥性疾病的患者；(4)使用鼻腔吸入或全身使用糖皮質激素或其他抗炎藥物的患者；(5)有哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性鼻炎或過敏體質史的患者。

1.2 研究方法 以德國萬曼公司生產的 Somno Lab-1型多導睡眠呼吸監測系統監測患者以下指標:AHI、快速眼動(REM)、眼動圖(EOG)、肌電圖(EMG)、口鼻呼吸、胸、腹式運動、心電圖、心率、脈搏、無創血壓、血氧飽和度(SaO2)、指氧減飽和度(ODI)。所有受試者從22：00時至次日7：00行多導睡眠圖(PSG)監測至少7 h，各項記錄回放并自動分析處理后，均經人工檢查逐項核對糾正。于次日7：00平臥位抽取肘靜脈血3 ml，自然凝固后離心，取血清于-80 ℃保存備查。

1.2.1 PSG指標評價 呼吸暫停的定義是氣流從基線下降到90%以下并且停止持續時間≥10 s。參照2011年中華醫學會OSAHS診治指南，低通氣的定義為口鼻氣流較基線水平降低≥50%且氣流持續至少10 s，并伴有SaO2下降≥3%[6]。記錄呼吸暫停的次數和每小時睡眠低通氣次數以取得AHI。ODI：睡眠中指氧減飽和度總次數除以總睡眠時間，睡眠中氧減飽和度次數：指血氧飽和度下降在 4%以上的次數，指氧飽和度記錄的總時間≥4 h。

1.2.2 誘導痰法 采用高張鹽溶液誘導痰法：10%氯化鈉溶液20 ml 超聲霧化吸入，指導患者把噴嘴含口中，將口閉合，使氣霧隨著吸氣緩慢吸入呼吸道，在吸入的同時做深呼吸，使藥液充分達到支氣管和肺內。待患者感覺有痰時，深吸一口氣，用力咳嗽以獲得呼吸道或由空洞排出的痰液 5～10 ml，馬上送檢。每位患者霧化3～6次。

1.2.3 空腹血清 空腹血清均在清晨通過患者肘靜脈進行采集，C反應蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、TNF-α、8-前列腺素、硝基酪氨酸的測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法，試劑盒購于美國R&D公司。

表1 CPAP治療前后多導睡眠圖數據比較±s)

注：AHI=呼吸暫停低通氣指數，ODI=指氧減飽和度，SaO2=血氧飽和度，REM=快速眼動

2 結果

共有32名患者被納入研究范圍，平均年齡為(51±11)歲。治療前后相比：AHI、ODI、覺醒指數、SaO2、最低血氧飽和度、REM差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)；痰誘導標志物中IL-6、TNF-α、硝基酪氨酸、8-異前列腺素差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)；血清標志物中硝基酪氨酸以及8-異前列腺素差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table2 The change of markers in induced sputum before and after CPAP treatment

例數硝基酪氨酸IL-6TNF-α8-異前列腺素治療前32182±9814±22278±1456±74治療后3256±3503±01264±1730±12t值 1176 894 2160 653P值<005<005<005<005

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

表3 CPAP治療前后血清標志物的變化±s)

注：CRP=C反應蛋白

3 討論

OSAHS是常見的并具有一定潛在危險的疾患，會對身體多個系統造成巨大損害的一種疾病。有些學者還發現，早期輕度OSAHS無明顯臨床癥狀，如果以AHI≥5 次/h為診斷標準來篩查，30～60歲人群發病率男性為4%，女性為2%。而在高收入國家OSAHS患病率遠高于這水平，男性可達20%，女性10%。導致OSAHS如此高的患病率的最可能的原因是惡性肥胖的快速增加以及篩查技術的普及所致。OSAHS是一個全球性的健康問題，在發達國家和亞洲發展中國家同樣存在[7]。OSAHS極其容易發生并發癥，是一個名副其實的全身性疾病。因此認識OSAHS對身體的危害，引起全社會對OSAHS的重視，提高醫生對OSAHS的診斷意識，探索OSAHS的治療方法對保障患者健康和生命的質量具有重要的意義。

OSAHS患者存在氣道及全身炎性反應的增加，OSAHS嚴重程度與炎性反應呈正相關，而炎性反應又會對機體造成實質器官組織功能的損害。CPAP是OSAHS的有效治療方式，目前指南推薦中重度OSAHS患者首選CPAP治療，但目前關于CPAP對OSAHS的炎性反應水平改善存在不同觀點。本研究對32例中重度OSAHS患者采用CPAP治療3個月后觀察患者上呼吸道及全身氧化應激水平及炎性反應水平，發現患者上呼吸道氧化應激標志物硝基酪氨酸、8-異前列腺素降低，上呼吸道炎性指標IL-6及TNF-α亦有明顯改善，這些結果與Carpagnano等[8]研究結果一致。本研究還發現了血清中的氧化應激水平也降低，但血清中炎性反應標志物CRP、IL-6及TNF-α水平無明顯變化。這說明CPAP可以改善上呼吸道氧化應激及炎性反應水平，降低全身氧化應激水平，而不能降低全身炎性反應水平。CPAP治療后氣道炎癥和氧化應激水平下降，其可能的機制為使用CPAP后，患者的夜間SaO2維持在平穩狀態，避免了低氧所致的各種后續作用[9]。Devouassoux等[10]研究表明CPAP治療OSAHS后會增強炎性反應，OSAHS患者經過CPAP治療1個月后氣道高反應性增加，其可能的理論依據為重復的機械性創傷造成氣道炎性反應，因為有力的吸氣會對封閉的氣道在呼吸暫停期間造成阻撓和振動。此外，經過短暫的復氧缺氧可能會增加氧化應激和炎性水平并誘發細胞應激。在睡眠過程中促炎細胞因子在上呼吸道的激活可以促使異常呼吸道反射、上氣道塌陷、咽肌肉功能障礙并擴大上氣道狹窄面積，從而進一步導致呼吸暫停的頻率和持續時間增多[11]，這些不利的因素可能增加OSAHS的嚴重程度并形成一個惡性循環，這個研究可能部分解釋了本研究中OSAHS患者經過3個月的治療后全身炎性反應水平未得到明顯改善。此外OSAHS患者常常合并存在有高血壓、高血脂、糖尿病、高尿酸等代謝綜合征以及心腦血管疾病眾多危險因素，這些疾病或者危險因素的存在會導致機體產生全身炎性反應，而OSAHS只是患者疾病表現的一個方面，單獨使用CPAP治療OSAHS而不積極改善生活方式等可能難以逆轉全身炎性反應，這可能是本研究中發現CPAP不能明顯改善全身炎性反應水平的一個重要原因。另外，可能與本研究CPAP治療時間過短有關。另一部分研究則發現，CPAP治療不會改善全身炎性反應水平，如Guasti等[12]指出OSAHS患者出現類似心血管疾病的危險因素，CPAP治療過程中外周血中的單核細胞和多形核白細胞產生的細胞因子沒有改變。Vgontzas等[13]研究表明，CPAP降低了白天嗜睡和血壓水平，但對空腹血糖、胰島素、脂聯素、IL-6水平等沒有影響。出現這些相互矛盾結果的原因可能是與CPAP依從性和抽樣方法有關，也可能是由于樣本量太小或研究異質性。

1 武宇宏，楊宇英，徐國剛，等.持續氣道正壓通氣對輕、中度OSAHS患者高血壓治療作用的臨床觀察[J].河北醫藥，2011，33(3)：368.

2 王紅陽，趙雅寧，郭霞，等.嚴重OSAHS對患者認知功能及抑郁狀況的影響[J].河北醫藥，2011，33(24)：3725.

3 Skoczynski S，Ograbek-Krol M，Tazbirek M，et al.Short-term CPAP treatment induces a mild increase in inflammatory cells in patients with sleep apnoea syndrome[J].Rhinology，2008，46(2):144-150.

4 Kohler M，Ayers L，Pepperell JC，et al.Effects of continuous positive airway pressure on systemic inflammation in patients with moderate to severe obstructive sleep apnoea:A randomised controlled trial[J].Thorax，2009，64(1):67-73.

5 Tamaki S，Yamauchi M，Fukuoka A，et al.Production of inflammatory mediators by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Intern Med，2007，48(15):1255-1262.

6 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].柳州醫學，2012，25(3):162-165.

7 Jordan AS，McSharry DG，Malhotra A.Adult obstructive sleep apnoea[J].Lance，2014，383(9918):736-47.

8 Carpagnano GE，Spanevello A，Sabato R，et al.Exhaled pH,exhaled nitric oxide,and induced sputum cellularity in obese patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Transl Res，2008，151(1):45-50.

9 Libby P，Simon DI.Inflammation and thrombosis：The clot thickens[J].Ckculafion，2001，103(6)：1718-1720.

10 Devouassoux G，Levy P，Rossini E，et al.Sleep apnoea is associated with bronchial inflammation and continuous positive airway pressure induced airway hyperresponsiveness[J].J Allergy Clin Immunol，2007，119(3):597-603.

11 McNicholas WT.Obstructive sleep apnea and inflammation[J].Prog Cardiovasc Dis，2009，51(5):392-399.

12 Guasti L，Marino F，Cosentino M，et al.Cytokine production from peripheral blood mononuclear cells and polymorphonuclear leukocytes in patients studied for suspected obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath，2011，15(1):3-11.

13 Vgontzas AN，Zoumakis E，Bixler EO，et al.Selective effects of CPAP on sleep apnoea-associated manifestations[J].Eur J Clin Invest，2008，38(8):585-595.