危重癥患者血糖控制水平與28天病死率的關系研究

李 飛，于洪濤，李 惠

危重癥患者的血糖不受控制與病死率增加密切相關已經成為共識，但是血糖應該控制到何種程度一直是不斷爭論的問題。2012年美國腸內和腸外營養委員會發布的《成年高血糖患者營養支持指南》[1]對血糖控制目標值做出兩個規定：對于有高血糖的患者，血糖值應該控制在7.8～10.0 mmol/L的范圍內；住院成年人低血糖的定義是小于3.9 mmol/L。本研究對呼吸重癥監護室(RICU)住院患者的血糖控制水平與28 d病死率的關系進行了探討，以明確血糖實際控制值對患者病死率的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年4月—2012年4月因呼吸衰竭在我院RICU住院的患者123例，其中男83例，女40例；年齡40～90歲，平均(77.3±13.6)歲；入住RICU時間為3～62 d，平均(17.1±28.7)d；總住院時間為3～130 d，平均(39.5±70.2)d；28 d病死率為14.6%(18/123)。納入標準：年齡40～90歲；排除標準：排除合并病毒性肺炎、1個月內有手術史、艾滋病者。依照患者在入院后28 d是否死亡分組，分為死亡組18例和存活組105例。研究方案經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 營養支持方法 參考2009年美國腸內和腸外營養委員會發布的《成年人危重癥患者營養指南》[2]。其中完全腸內營養者73例(占59%)，完全腸外營養者11例(占9%)，混合營養者39例(占32%)。

1.2.2 血糖控制原則 (1)血糖檢測：根據入院時血糖值確定檢測頻度；(2)根據血糖值確定是否使用胰島素，以及是否使用胰島素連續泵入和是否合用單劑量胰島素靜脈注射；(3)根據目前胰島素使用劑量、血糖值、是否正在使用營養制劑，確定是否在血糖控制中增加、減少或維持胰島素的輸入；(4)血糖控制目標：7.0～10.0 mmol/L，最低血糖應大于3.0 mmol/L；(5)具體血糖控制工具由內部控制表格完成，所有管理RICU的醫生均進行相關培訓。

1.2.3 觀察指標 對患者性別、年齡、急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分、入住RICU時間、總住院時間及28 d病死率進行記錄。記錄患者的合并癥情況，包括休克、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、癌癥、心力衰竭(心衰)、肺炎、腦血管病、肝腎衰竭。記錄患者入院后1周內每天的血糖最高值、血糖最低值，計算血糖極差(每天最高值減去最低值)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。對每日血糖最高值、最低值和極差隨時間變化趨勢，參考統計學專著[3]，采用多水平線性模型分析，以入住RICU時間(第1～7天)和分組為固定效應，以時間為重復效應。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本情況 123例患者中使用有創呼吸機者61例，APACHEⅡ評分為(23.7±7.5)分。合并癥包括：腦血管病38例，休克23例，慢性阻塞性肺疾病46例，肺炎102例，癌癥19例，心衰70例，糖尿病23例，腎衰竭16例。見表1。

表1 患者的一般情況

注：APACHEⅡ=急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ

2.2 不同時間、血糖最高值與28 d病死率的效應分析 從表2中可見，分組是個顯著的預測變量(P=0.035)，表明在不同組別之間血糖最高值的差異有統計學意義。入住RICU時間及其與分組的交互效應均不是顯著的預測變量(P值分別為0.174、0.151)。表3的固定效應估計中顯示在不同的分組間，僅第1天的血糖最高值與其他時間相比差異有統計學意義(P=0.000)。表4為時間和分組因素影響下的血糖最高值的估計均值與標準差。存活組1周內血糖最高值均值為12.4 mmol/L，死亡組1周內血糖最高值均值為14.8 mmol/L，差異有統計學意義(P=0.035)。

表2 分組和入住RICU時間對血糖最高值的效應

Table2 Effect of group and the RICU stay time on the highest value of blood glucose

變異來源F值P值截距5932890000分組15120035入住RICU時間45380174入住RICU時間×分組15870151

注：RICU=呼吸重癥監護室

表3 每天血糖最高值的固定效應估計值

2.3 不同時間、血糖最低值與28 d病死率的效應分析 從表5中可見，分組是個顯著的預測變量(P=0.022)，表明在不同組別之間血糖最低值間差異有統計學意義；入住RICU時間亦是顯著的預測變量(P=0.012)，表明如果不考慮分組因素，只比較不同時間的血糖，差異有統計學意義；入住RICU時間與分組的交互效應不是顯著的預測變量(P=0.411)。表6的固定效應估計中顯示僅第1天的血糖最低值與其他時間相比差異有統計學意義(P=0.020)，但沒有顯示出兩組間第1天血糖最低值之間差異有統計學意義(P=0.484)。表7為時間和分組因素影響下的血糖最低值的估計均值與標準差。存活組1周內血糖最低值的均值為7.4 mmol/L，死亡組血糖最低值均值為9.2 mmol/L，差異有統計學意義(P=0.022)。

2.4 不同時間、血糖極差與28 d病死率的效應分析 從表8中可見，入住RICU時間、分組以及它們的交互效應均不是顯著的預測變量(P>0.05)，表明在不同的時間和不同的分組，血糖極差間差異均沒有統計學意義。

3 討論

危重癥患者出現血糖升高的原因有很多。高血糖可通過細胞內脫水損傷細胞功能、加重和增加感染機會、通過滲透性利尿引起水電解質失衡等影響預后。危重癥患者高血糖與病死率增加的關系已得到確認[4]。

表4 時間和分組因素影響下的血糖最高值水平(mmol/L)

Table4 The highest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

組別時間均值標準差死亡組(n=18)第1天14664第2天15225第3天13044第4天15539第5天15754第6天14633第7天14851第1～7天14839存活組(n=105)第1天14053第2天12946第3天12449第4天12349第5天11944第6天11445第7天11845第1～7天12439

表5 分組和入住RICU時間對血糖最低值的效應

Table5 Effect of group and the RICU stay time on the lowest value of blood glucose

變異來源F值P值截距6777160000分組54550022入住RICU時間32820012入住RICU時間×分組09970411

表6 每天血糖最低值的固定效應估計值

表7 時間和分組因素影響下的血糖最低值水平(mmol/L)

Table7 The lowest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

組別時間均值標準差死亡組(n=18)第1天9659第2天8118第3天8013第4天9324第5天9627第6天10226第7天9552第1～7天9214存活組(n=105)第1天8332第2天7224第3天7432第4天7426第5天7023第6天7125第7天7223第1～7天7420

表8 分組和入住RICU時間對血糖極差的效應

盡管控制高血糖非常重要，但強化胰島素治療目前不推薦在ICU中使用。強化胰島素治療(控制血糖在4.4～6.1 mmol/L)并不能降低死亡率。較多的試驗對血糖嚴格控制(<6.1 mmol/L)與輕微嚴格控制(10.0～11.1 mmol/L)的死亡率的差異進行了比較。如NICE-SUGAR研究[5]發現血糖嚴格控制(<6.1 mmol/L)會增加90 d的死亡率。Hermanides等[6]認為低血糖增加死亡率是一個可能的原因。Marik等[7]對納入11 425名患者的7個隨機對照臨床試驗的薈萃分析發現：嚴格的血糖控制不能減少28 d住院死亡率、血流感染發生率及腎臟替代治療的應用，而且死亡率與腸外營養的比例有關。作者認為在沒有接受腸外營養患者中嚴格的血糖控制可以引起低血糖，并且與死亡率升高有關。

血糖控制的目標范圍是個重要的問題，目前缺乏適用于所有重癥疾病的血糖控制標準。Siegelaar等[8]對5 828名入住一內外科綜合ICU患者的血糖研究發現，將平均血糖控制在7～9 mmol/L具有最低的死亡率，因此作者推薦血糖控制最佳范圍為7～9 mmol/L，認為這一數值對于內科或外科ICU均適用。Laird等[9]比較了3種不同的血糖水平(>6.1、>8.3、>11.1 mmol/L)對創傷患者預后的影響，多因素Logistic回歸分析顯示>11.1 mmol/L與感染發生率及死亡率有關。Pasquel等[10]對276例完全腸外營養支持的患者平均血糖水平與腸內營養時間進行研究發現：腸內營養前血糖水平在8.4 mmol/L及以上均是死亡的危險因素，并且腸內營養24 h內血糖水平在10 mmol/L以上是發生肺炎及急性腎衰竭的危險因素。有一些研究對入院時的血糖值與死亡率的關系進行了研究。如Whitcomb等[11]認為入院24 h內最高血糖與死亡率有關。該研究比較了3 678名入住5種不同ICU患者，發現入院時正常血糖(3.3～11.1 mmol/L)與高血糖(>11.1 mmol/L)對住院死亡率的影響，高血糖患者死亡率較高。但是作者并沒有將24 h內最低血糖值與預后的關系進行研究。

本研究中血糖控制在7.0～10.0 mmol/L水平。這與美國腸內和腸外營養委員會推薦的范圍7.8～10.0 mmol/L[1]相近。血糖的控制方法及控制范圍值得研究。本研究按照制定的血糖控制表格監測和控制血糖，沒有采用強化胰島素控制，有效地減少了低血糖的發生。為了維持血糖的穩定性及盡快使血糖達標，本研究采用如下控制方案：(1)根據入院時血糖值確定檢測頻度，并依據其后的血糖波動情況調整監測頻度；(2)使用胰島素連續泵入和合用單劑量胰島素靜脈注射相結合，以便盡快穩定血糖；(3)根據目前胰島素使用劑量、血糖值、是否正在使用營養制劑，確定胰島素用量的調整。我們將這個方案制成量表，統一成規范，要求醫生在RICU治療中執行。

本研究對入院后1周內血糖變化的情況與28 d死亡率的關系進行了研究，發現存活組1周內血糖最低值的均值為7.4 mmol/L；死亡組為9.2 mmol/L，具有統計學差異。入院后1周內最低值可能反映了應激狀態和胰島素抵抗的程度。我們建議入住RICU治療的患者應該力爭將血糖控制在7.4～9.2 mmol/L。這個范圍也在我們研究之初設定的血糖控制目標7.0～10.0 mmol/L之內。綜合參考國外研究中提出一些危重患者的血糖控制目標，我們認為7.4～9.2 mmol/L這一目標不僅與它們近似，也在臨床實踐中易于達到。在良好的營養支持和規范的血糖控制下，本研究將血糖控制目標設定在7.0～10.0 mmol/L，發現存活組1周內血糖最高值均值為12.4 mmol/L，死亡組為14.8 mmol/L，具有統計學差異。因此我們建議：RICU中的危重癥患者應該盡快控制高血糖，避免血糖波峰在12.4 mmol/L以上。

目前國內在危重患者的血糖控制目標研究方面缺乏大樣本的隨機對照臨床研究數據，尚罕見提出的危重癥患者的血糖控制目標。國際上有關血糖控制目標的建議是否完全符合我國的具體國情，需要加以探索和討論。本研究對RICU中危重癥患者入院之初1周內的血糖值進行如實記錄，按照科學的統計學方法進行分析判斷，提出的血糖控制目標具有一定的臨床意義。

1 McMahon MM,Nystrom E,Braunschweig C,et al.A.S.P.E.N.Clinical Guidelines:Nutrition Support of Adult Patients with Hyperglycemia[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2013,37(1):23-36.

2 McClave SA,Martindale RG,Vanek VW,et al.Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient:Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.)[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2009,33(3):277-316.

3 Nancy L，Karen C，George A(著).何麗娟，朱紅(譯).SPSS統計應用與解析[M].3版.北京：電子工業出版社，2009：215-247.

4 肖有為,許彩芹,劉宇鵬,等.胰島素強化治療在急診危重癥患者中的臨床應用[J].河北醫藥，2010,32(10)：1271.

5 NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

6 Hermanides J,Bosman RJ,Vriesendorp TM,et al.Hypoglycemia is associated with intensive care unit mortality[J].Crit Care Med,2010,38(6):1430-1434.

7 Marik PE,Preiser JC.Toward understanding tight glycemic control in the ICU:A systematic review and metaanalysis[J].Chest,2010,137(3):544-551.

8 Siegelaar SE,Hermanides J,Oudemans-van Straaten HM,et al.Mean glucose during ICU admission is related to mortality by a U-shaped curve in surgical and medical patients:A retrospective cohort study[J].Crit Care,2010,14(6):224.

9 Laird AM,Miller PR,Kilgo PD,et al.Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients[J].J Trauma,2004,56(5):1058-1062.

10 Pasquel FJ,Spiegelman R,McCauley M,et al.Hyperglycemia during total parenteral nutrition:An important marker of poor outcome and mortality in hospitalized patients[J].Diabetes Care,2010,33(4):739-741.

11 Whitcomb BW,Pradhan EK,Pittas AG,et al.Impact of admission hyperglycemia on hospital mortality in various intensive care unit populations[J].Crit Care Med,2005,33(12):2772-2777.