慢性心力衰竭患者血清促炎細胞因子水平變化的系統評價

劉 茂，陳 劍，黃 丹，唐文儀，伍 衛

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多種心血管疾病發展至后期出現心室擴大、心肌肥厚及纖維化、心臟功能減退等而導致心臟收縮或舒張功能障礙的臨床綜合征。作為心血管疾病的終末階段，心力衰竭的發病率、病死率一直居高不下。在美國，年齡在40歲以上的居民心力衰竭發生率為20%，每年約有65萬新發病例[1]；我國因心力衰竭而住院的患者病死率為8.2%～15.4%[2]。CHF的病因復雜，近20多年來的大量病例對照研究表明，CHF患者血清促炎性細胞因子水平升高，促炎/抗炎平衡失調，免疫炎癥反應參與了CHF的發生、發展過程[3-6]，但這些病例對照研究樣本量較小。因此，本研究對近年國內外相關文獻進行Meta分析，以期系統地評價CHF患者血清促炎細胞因子水平變化情況，為今后CHF的炎癥機制研究及預防和治療提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、萬方數字化期刊數據庫以及中國知網(CNKI)，檢索時間均為建庫至2013-11-02。聯合使用下列檢索詞：“heart failure”“cytokine”“IL-6”“TNF-α”“CRP”“心力衰竭”“心功能不全”“白介素6”“腫瘤壞死因子α”“C反應蛋白”，并對相關文獻的參考文獻行二次檢索以減少漏檢；文獻語種限制為英文和中文。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：關于促炎細胞因子與CHF關系的病例對照研究、隊列研究或隨機試驗事后分析研究；為提高研究質量，納入文獻必須公開發表于同行評議雜志，中文文獻須發表于中國科技論文統計源核心期刊。(2)研究對象：CHF組為CHF患者，對照組為健康對照者，均排除急性感染、急性心血管事件、急性心力衰竭、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能異常、自身免疫性疾病患者；若需納入亞組數據，則選擇病例數較多的組別；為提高研究質量，納入文獻樣本量不得少于80例。(3)觀察指標：至少檢測促炎細胞因子IL-6、TNF-α、CRP中的1種，并詳細記錄其平均值、標準差，其中IL-6、TNF-α的計量單位為pg/ml，CRP的計量單位為mg/dl。

1.2.2 排除標準 動物研究、病例報告、會議摘要、綜述、藥物試驗、中文或英文以外的其他語言文獻、無法獲取全文或數據不完整的文獻。

1.3 資料提取及質量評價 由2名研究員獨立篩選和閱讀文獻，提取相關資料，包括研究類型、發表年份、國家、第一作者姓名、樣本量、平均年齡、血清促炎細胞因子水平及檢測方法等。采用病例對照研究的Newcastle-Ottawa質量評估量表(NOS)[7]評價文獻質量。該量表分為3個部分：研究對象的選擇(包括暴露組的代表性、未暴露組的代表性、暴露因素的確定、研究起始時是否有需要觀察的結局指標)、組間可比性(設計和統計分析時是否考慮暴露組與未暴露組的可比性)和結果測量(結局指標的評價、隨訪時間足夠長、暴露組和未暴露組隨訪的完整性)，最高可得9分。資料提取及質量評價過程中遇到不一致時通過討論解決。

1.4 統計學方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行數據分析。研究間的異質性采用Cochrane Q檢驗及I2檢驗：以I2≤50%表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；以I2>50%表示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；采用漏斗圖和失安全系數(false-safe number，Nfs)評價文獻的發表偏倚。計量資料采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信區間(confidence interval，CI)合并效應量，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況 初步檢索到國內外文獻1 805篇，剔除重復發表文獻及閱讀文題后，粗篩納入95篇文獻，進一步閱讀摘要及全文后，最終共納入符合標準的文獻24篇[8-31]，其中英文文獻10篇，中文文獻14篇；兩篇文獻[17-18]源自同一單位，但研究時間及研究對象并不重疊，可視為兩項獨立的研究。文獻篩選流程見圖1，基本情況見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 TNF-α 共14篇文獻[8，16-21，24，26-31]報道了血清TNF-α水平，共2 169例受試者，其中CHF組1 286例，對照組883例。各研究間存在統計學異質性(I2=98%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，CHF組血清TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=2.45，95%CI(1.57，3.33)，P<0.0001，見圖2〕。

2.2.2 IL-6 11篇文獻[8，16-25]報道了血清IL-6水平，共1 484例受試者，其中CHF組815例，對照組669例。各研究間存在統計學異質性(I2=97%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，CHF組血清IL-6水平高于對照組〔SMD=2.30，95%CI(1.50，3.11)，P<0.0001，見圖3〕。

2.2.3 CRP 8篇文獻[8-15]報道了血清CRP水平，共 1 063例受試者，其中CHF組742例，對照組321例。各研究間存在統計學異質性(I2=96%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，CHF組血清CRP水平高于對照組〔SMD=1.43，95%CI(0.69，2.18)，P=0.0002，見圖4〕。

2.3 質量評價及發表偏倚 納入文獻NOS評分為6～8分，總體質量較高(見表1)。繪制漏斗圖發現納入文獻均衡地分布于中線兩側(見圖5)，發表偏倚較小；計算Nfs為13 362，說明至少需要13 362項陰性研究結果才能使本Meta分析結果失效。

圖1 文獻篩選流程

圖2 CHF組與對照組血清TNF-α水平比較的森林圖

Figure2 Forest plot of comparison of serum TNF-α level between CHF group and control group

表1 納入文獻的基本情況

注：CHF=慢性心力衰竭，NYHA=紐約心臟病協會，T/C=CHF組/對照組，ELISA=酶聯免疫吸附試驗，NA=未報告，NOS=病例對照研究的Newcastle-Ottawa質量評估量表

圖3 CHF組與對照組血清IL-6水平比較的森林圖

圖4 CHF組與對照組血清CRP水平比較的森林圖

圖5 納入研究的漏斗圖

3 討論

CHF是各種心血管疾病發展至晚期的共同結局之一，具有高發病率、高住院率、高病死率的特點，其病因眾多，發病機制復雜。近年研究認為，免疫炎癥因素參與了CHF的發生和發展。1990年Levine等[32]通過對比33例CHF患者與33例年齡匹配的健康者血清炎性因子水平發現，CHF患者TNF-α水平較健康者明顯升高〔(115±25)U/ml與(9±3)U/ml〕。之后，人們逐漸開始關注炎癥因素與CHF的關系。Alonso-Martínez等[33]通過檢測91例受試者血清CRP水平發現，CHF患者CRP水平明顯高于健康對照者〔(3.94±5.87)mg/dl與(0.84±1.95)mg/dl〕。國內類似研究報道亦表明血清促炎細胞因子水平與CHF相關[6，25，28]。體外研究也發現，IL-6可通過p38MAPAt通路和一氧化氮途徑誘導細胞凋亡，TNF-α刺激除可引起心肌細胞總蛋白、肌球蛋白合成增加，導致心肌肥大外，還可增加間質金屬蛋白酶mRNA表達，影響膠原分泌，導致心肌細胞外基質改變，最終引起心室重構[34-35]。

但現有的關于CHF患者血清促炎細胞因子變化的研究樣本量較小，證據等級較低。因此，本研究對近年國內外相關文獻進行Meta分析，以期系統地評價CHF患者血清促炎細胞因子水平變化情況，探討其在CHF發生、發展過程中的作用，為CHF的炎癥機制研究及預防和治療提供循證證據。本研究結果顯示，所納入文獻報道的血清促炎細胞因子水平差異較大，各研究存在統計學異質性，考慮其原因可能與CHF患者病情嚴重程度、血清促炎細胞因子水平檢測方法及設備敏感度不同有關。為減少偏倚，本研究采用SMD作為效應尺度指標，并采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，CHF組血清促炎細胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯高于對照組，提示炎性反應參與了CHF發生、發展過程。此外，Pan等[21]研究還發現血清促炎細胞因子水平可預測CHF患者預后，其通過對CHF患者進行1.5年的隨訪發現，血清IL-6和TNF-α水平，尤其是血清IL-6水平，可用于評估及預測CHF患者病情嚴重程度及晚期死亡率，提示血清促炎細胞因子水平與CHF患者的臨床轉歸密切相關。

本研究存在的局限性：(1)檢索文獻時語種限制為中文和英文，其他語種文獻未被納入，亦未納入未發表的文獻；(2)納入文獻多為回顧性研究，干擾因素較多；(3)各研究所采用的檢測方法以及設備敏感度不同，存在一定程度的測量偏倚；(4)納入的研究對象病情嚴重程度、種族、年齡、性別構成也存在一定差異，可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，CHF患者血清促炎細胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平明顯升高，炎癥與CHF的發生、發展及臨床轉歸密切相關。

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