胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究

牛顏麗，吳國富，袁 靖

隨著生活水平的提高，全球糖尿病患病人數明顯上升，我國現有患者9 240萬，其中2型糖尿病占90%以上[1]。同時，2型糖尿病血糖控制達標率比較低。紀立農等[2]研究顯示以糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%為達標，2009、2010年我國2型糖尿病血糖控制達標率分別為20.3%和16.8%，這與現有的治療藥物和治療模式有關。臨床工作中觀察到部分2型糖尿病患者已開始胰島素治療，且胰島素用量較大，體質量增加明顯，血糖亦得不到較好的控制，如何使這部分患者的血糖控制達標，同時又不引起體質量的明顯增加值得進一步探討。我院20例已開始胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽后取得較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年10月—2012年10月于我院內分泌科就診的肥胖2型糖尿病患者38例，均符合1999年WHO糖尿病的診斷及分型標準[3]。所有患者均已開始胰島素治療，其中男33例，女5例；年齡18～76歲，平均為(43.8±14.8)歲；病程2～22年，平均為(8.0±6.2)年；體質指數(BMI)為(29.7±1.8)kg/m2；HbA1c為8%～13.4%。入選標準：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)接受了至少3個月的胰島素或胰島素聯合口服降糖藥物治療；(3)有較好的依從性。排除標準：(1)3個月內有減肥藥物應用史；(2)合并急慢性胰腺炎，有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史；(3)有2型多發性內分泌腺瘤綜合征；(4)合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質紊亂；(5)合并嚴重心、腎等臟器疾病和其他內分泌疾病。采用隨機數字表對38例患者進行分組，共分為利拉魯肽組20例，胰島素組18例，兩組患者在性別、年齡、病程、治療方案等方面差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。其中，利拉魯肽組有2例患者合并肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶分別為155 U/L、159 U/L；胰島素組1例肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶為168 U/L，此3例患者B超檢查均提示脂肪肝，否認既往病毒性肝炎、肝硬化等病史。所有患者入組時均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者入組后行饅頭餐試驗，同步測定空腹以及餐后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖及C肽。利拉魯肽組在保持口服降糖藥物不變的基礎上加用利拉魯肽，起始劑量0.6 mg，1次/d，原有胰島素劑量暫減1/3，而后根據血糖監測結果調整，目標：空腹血糖為4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖為4.4～10.0 mmol/L；胰島素組在保持口服藥物不變的基礎上繼續根據血糖水平調整胰島素劑量，目標血糖同上。3例肝功能異常患者同時給予護肝治療。指導患者自我血糖監測，并定于每周二、五完整記錄空腹、三餐后2 h、睡前共5個點的指血血糖，指導患者識別、記錄低血糖反應。第1周入院隨訪，測定空腹、餐后2 h靜脈血漿血糖，記錄有無不良反應，并指導利拉魯肽組將利拉魯肽劑量加至1.2 mg，1次/d，胰島素組根據血糖相應調整胰島素劑量。以后根據情況每2～3周入院隨訪，期間每周電話隨訪指導胰島素劑量調整；3例肝功能異常患者每兩周復查肝功能。治療3個月后再次行饅頭餐試驗。整個過程中所有患者繼續以往的飲食及運動療法，維持原降壓、調脂治療方案。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前后血糖、HbA1c、血脂、體質量、BMI、胰島素用量、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素β細胞功能指數(HOMA-β)等指標的變化以及C肽釋放曲線的變化，并記錄不良反應。HOMA-IR=1.5+空腹血糖×空腹C肽/2 800；HOMA-β=空腹C肽×0.27/(空腹血糖-3.5)[4]。

1.4 不良反應判定 用藥期間出現惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等癥狀及時記錄；腎功能出現異常及肝酶進行性升高者退出試驗；出現嚴重低血糖(有中樞神經系統癥狀，自己無法處理)、一般低血糖(有低血糖癥狀且指血血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)者分別進行記錄。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，采用的統計學方法有χ2檢驗、獨立樣本t檢驗及雙因素重復測量方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖、HbA1c、血脂、體質量、HOMA-IR、HOMA-β、胰島素日用量的比較 兩組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、HOMA-IR與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；體質量、BMI、HOMA-β、胰島素日用量與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，且兩組間比較差異亦有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組治療前后饅頭餐試驗各點C肽水平比較 兩組治療后空腹、餐后3 h C肽與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，且兩組間比較差異亦有統計學意義(P<0.05)；餐后0.5 h、1 h、2 h C肽水平與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者一般資料及入組時治療方案比較

注：*為t值，余檢驗統計量值為χ2值

表2 兩組治療前后血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標比較

注：*為P<0.05；HOMA-IR=胰島素抵抗指數，HOMA-β=胰島素β細胞功能指數

表3 兩組治療前后饅頭餐試驗各點C肽水平比較

注：*P<0.05

2.3 兩組治療前后C肽釋放曲線比較 治療前兩組患者的C肽釋放曲線相對低平，高峰不明顯，僅為基礎值的1.5～2倍，出現在口服饅頭餐后2 h或3 h。治療后利拉魯肽組C肽釋放曲線顯示空腹C肽下降，0.5 h、1 h、2 h各點C肽水平較前提高，高峰出現在饅頭餐后1 h，為基礎值的3倍左右，后C肽水平明顯下降并在3 h接近空腹水平；胰島素組各時點C肽水平均明顯提高,曲線低平，高峰出現在饅頭餐后3 h，為基礎值的1.8倍(見圖1、2)。

圖1 胰島素組治療前后C肽釋放曲線

Figure1 C-peptide release curve before and after treatment in insulin group

圖2 利拉魯肽組治療前后C肽釋放曲線

Figure2 C-peptide release curve before and after treatment in liraglutide group

2.4 伴隨事件 治療初期利拉魯肽組有3例患者感惡心、腹脹，能耐受，治療2～4周癥狀消失，無因此而退出治療患者。治療期間利拉魯肽組和胰島素組分別有1、4例患者發生一般性低血糖，兩組間比較差異無統計學意義(校正χ2=1.183，P=0.277)，均未出現嚴重低血糖。利拉魯肽組2例肝功能異常患者治療后1例丙氨酸氨基轉移酶恢復正常，1例復查為68 U/L；胰島素組1例肝功能異常患者治療后復查丙氨酸氨基轉移酶為83 U/L。未發現有發生急性胰腺炎患者，整個觀察過程無退出治療患者。

3 討論

目前糖尿病治療面臨諸多難題：低血糖、體質量增加、β細胞功能進行性衰竭。基于以上原因人們希望找到一種理想的降糖藥物：既能夠有效控制血糖，又能使低血糖風險低，不增加體質量，改善β細胞功能并延緩疾病進程。利拉魯肽是一種新的人工合成的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，與天然的GLP-1有97%的同源性，具有以下藥理學作用：(1)血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用；(2)抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，延緩胃排空。此外，利拉魯肽可促進β細胞增殖、分化，抑制其凋亡，亦能恢復胰島β細胞對血糖的敏感性，它的出現為2型糖尿病的治療提供了新的前景。

本研究所選病例均已起始胰島素進行降糖治療，且具有以下特點：(1)肥胖；(2)病程長，部分患者病程已>10年；(3)胰島素用量大。肥胖是2型糖尿病最常見的伴發疾病，60%～90%診斷為2型糖尿病的患者同時為肥胖者，肥胖導致胰島素抵抗，要控制血糖，胰島素用量往往較大，胰島素用量大反過來導致體質量增加，形成惡性循環。有證據顯示在肥胖的糖尿病受試者中體質量減輕可改善血糖控制和胰島素敏感性，并降低冠心病風險[3]，因此，糖尿病患者減輕體質量的意義非常重要。利拉魯肽可減少能量攝入和饑餓感，并增加飽食感，Horowitz等[5]證實，隨意進餐狀況下，利拉魯肽1.8 mg治療可使平均能量攝入降低18%。因此利拉魯肽可降低2型糖尿病患者的體質量，利拉魯肽治療糖尿病的安全性、有效性研究項目-1(LEAD-1)研究顯示早期使用利拉魯肽患者體質量降低可達3.7 kg[6]，本研究病例平均體質量下降達4.6 kg，與LEAD-1研究基本相一致。Seino等[7]進行的臨床試驗亦證實利拉魯肽單藥治療具有減輕體質量的作用。Suzuki等[8]研究顯示利拉魯肽減輕體質量尤以減輕皮下脂肪為主。此外Buse等[9]研究顯示，基線BMI越高，體質量減輕越顯著，因本研究所選病例數較少，未做此方面的相關分析。

本研究所選病例病程較長，應用利拉魯肽后亦取得較好療效，原因考慮與其抑制胰高血糖素過度分泌有關。隨著2型糖尿病病程的延長，β細胞逐漸凋亡，胰島素分泌缺乏，但同時α細胞功能失調，α細胞肥大，導致胰高血糖素水平升高，利拉魯肽可以抑制此胰高血糖素的過度分泌，因此可以降低血糖。同時，病程較長的患者也可以從利拉魯肽延緩胃排空以及減輕體質量的效應中獲益。

Mari等[10]研究發現，利拉魯肽可改善第一時相和第二時相胰島素分泌。因本研究所選病例均已開始胰島素治療，測定其胰島素水平受外源性胰島素的影響，因此我們采用C肽為觀察指標，其與胰島素以等分子數共存于分泌顆粒并同時釋放至毛細血管循環中，且不被肝臟破壞，t1/2較胰島素長，故測定血液循環中C肽水平能反映β細胞合成與釋放胰島素功能。本研究C肽釋放曲線顯示一相分泌及二相分泌均增加，但增加均不到1倍，可能與所選病例病程較長、治療時間尚短有關。

綜上所述，本研究顯示對于已接受胰島素治療、肥胖、血糖控制未達標的2型糖尿病患者，加用利拉魯肽可使血糖得到較好的控制，胰島素用量明顯減少甚至停用，低血糖風險低，體質量下降明顯。因此，本研究認為胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用利拉魯肽是一種有效的選擇。

本文鏈接：2013年11月14日是世界糖尿病日。國際糖尿病聯盟(IDF)為此公布第6版“IDF糖尿病地圖”，反映當前最新的糖尿病全球患病情況和經濟負擔，并對今后全球糖尿病的發病趨勢進行預測。根據IDF的最新統計，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數已達3.82億，其中80%在中等和低收入國家，并且在這些國家呈快速上升的趨勢。估計到2035年，全球將有近5.92億人患糖尿病。在當前患糖尿病人群中，有1.75億人(占46%)沒有得到診斷。2013年全球糖耐量異常(IGT)的患病率為6.9%，共有患者3.16億人；預計到2035年，這一數字將增加到4.71億。2013年，全球共有510萬人死于與糖尿病相關的疾病，占所有死亡人數的8.39%；糖尿病全球醫療花費達5 480億美元，占全球醫療支出的11%。預計到2035年，與糖尿病相關的全球醫療花費將達到6 273億美元。糖尿病在中國和其他發展中國家的快速增長，已給這些國家的社會和經濟發展帶來非常沉重的負擔。在對各個國家和地區的發病率和發病趨勢的估計中，我國糖尿病患病人數為9 840萬，居全球首位；其次是印度(6 510萬)、美國(2 440萬)、巴西(1 190萬)、俄羅斯(1 090萬)。

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2 紀立農,陸菊明,郭曉蕙,等.中國2型糖尿病藥物治療現狀與血糖控制的調查研究[J].中華糖尿病雜志,2012,4(7):397-401.

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4 李霞，周智廣，亓海英，等.用空腹C肽代替胰島素改良Homa公式評價胰島素抵抗和胰島β細胞功能[J].中南大學學報：醫學版,2004,29(4):419-423.

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9 Buse JB,Garber A,Rosenstock J,et al.Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events:Results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) trials[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):1695-1702.

10 Mari A,Degn K,Brock B,et al.Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on beta-cell function in normal living conditions [J].Diabetes Care,2007,30(8):2032-2033.