成纖維生長因子治療創傷性鼓膜大穿孔的療效研究

陳華英，吳小洪，楊 劍

創傷性鼓膜穿孔是耳科常見病，可導致傳導性耳聾、耳鳴及中耳感染。大多數創傷性鼓膜穿孔傾向于自然愈合，然而穿孔較大時愈合非常困難[1-3]，臨床對創傷性鼓膜大穿孔的治療尚存在爭論。一些學者建議及時行鼓膜成形術[4]，也有學者主張行明膠海綿貼片+穿孔緣修復術[5]。然而，鼓膜成形術需要局麻或全麻，醫療成本較高，且可能并發外耳道狹窄、面神經麻痹等。此外，紙貼片或明膠海綿貼片易因吞咽、打哈欠、咀嚼而脫落，需反復貼片。近年來，國內外臨床和實驗研究均證明，局部應用堿性重組牛成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)可以加速鼓膜愈合，提高鼓膜愈合率[6-8]。然而，國外主要采用成纖維生長因子聯合膠原蛋白治療慢性鼓膜穿孔[9-10]，國內主要采用成纖維生長因子聯合明膠海綿或紙貼片[11-12]，缺乏成纖維生長因子直接應用治療創傷性鼓膜大穿孔的報道，本研究探討了直接應用成纖維生長因子治療創傷性鼓膜大穿孔的療效。

表1 3組患者臨床資料比較

注：*為F值

表2 3組患者治療效果比較

注：*為χ2值；與保守治療組比較，△P<0.05；與bFGF治療組比較，▲P>0.05

注：a穿孔1周時，b治療3 d時，c治療7 d時，d治療10 d時

圖1 耳內鏡示bFGF治療前后穿孔的變化

Figure1 Endoscopic photographs of the changes of perforation before and after bFGF treatment

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2012年1月就診于我院耳鼻咽喉科門診的107例鼓膜穿孔面積超過鼓膜面積50%的創傷性鼓膜大穿孔患者，患者均在傷后14 d內就診，其中男46例、女61例，年齡13～69歲，平均34.7歲。107例患者首次接診時均未見鼓膜或中耳膿性耳漏、肉芽組織，無嚴重眩暈及感音性耳聾。接診時用1%聚維酮碘(PPI)溶液浸濕的棉簽仔細清理外耳道耳屎及血痂，耳內鏡拍攝圖片并保存。記錄患者的鼓膜穿孔大小、受傷時間、是否存在耳漏及相關的臨床癥狀，如聽力下降、眩暈、耳鳴及外淋巴瘺等。107例患者按接診順序分為3組：保守治療組(35例)、bFGF治療組(36例)、bFGF聯合明膠海綿貼片組(聯合治療組，36例)，3組患者性別、年齡、損傷后時間、穿孔緣情況及聽力閾值間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 治療方法 3組均沒有修復穿孔緣，均口服阿莫西林0.25 g/次，2次/d。在此基礎上，保守治療組：僅規律隨訪；bFGF治療組：用1% PPI溶液浸濕的棉簽清理外耳道，外耳道及鼓膜穿孔表面沒有放置明膠海綿及其他貼片材料，而是直接將bFGF滴眼液(21 000 U/5 ml，中國珠海億森制藥廠生產)滴入鼓膜，1次/d，4～5滴/次；聯合治療組：用1% PPI溶液浸濕的棉簽清理外耳道，剪一略大于穿孔面積的明膠海綿放于穿孔緣，并至少有2 mm的重疊。將bFGF滴眼液(21 000 U/5 ml)滴耳，1次/d，4～5滴/次，確保明膠海綿濕潤。

從接診治療開始，每周隨訪1～2次直至3個月或穿孔閉合。告誡患者避免游泳、鼓氣或在炎熱環境中工作。每次隨訪時重復行耳內鏡檢查，為減少臨床誤差，鼓膜穿孔閉合及耳漏存在與否均拍片保存，穿孔閉合后重復行聽力檢查。聯合治療組患者每次檢查時取出明膠海綿，檢查完畢后重新貼于鼓膜。如果患者治療過程有嚴重眩暈，應懷疑外淋巴瘺并予以排除研究。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分析 107例患者治療3個月時共13例失訪，保守治療組、bFGF治療組和聯合治療組分別失訪7、3、3例。共94例患者納入療效分析，其中保守治療組29例，bFGF組32例、聯合治療組33例。

治療3個月時，3組耳漏發生率和聽力改善程度間差異無統計學意義(P>0.05)。與保守治療組比較，bFGF治療組和聯合治療組愈合率高，平均愈合時間短(P<0.05，穿孔愈合過程見圖1)，但bFGF治療組和聯合治療組愈合率和愈合時間間差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

保守治療組中，有2例發生感染的穿孔無一例愈合。bFGF治療組中，有2例發生感染的穿孔分別在治療17、14 d時愈合；1例先前存在鼓膜硬化的大穿孔患者治療13 d時穿孔愈合，但愈合2周后隨訪可見針尖樣穿孔。聯合治療組中，1例發生感染的穿孔經局部抗生素滴耳后在治療11 d時愈合；1例治療14 d時愈合的爆炸傷大穿孔，隨訪11個月時可見松弛部穿孔，但CT檢查沒有顯示中耳膽脂瘤。

2.2 并發癥 隨訪期間，保守治療組1例發生鼓膜硬化；bFGF治療組未發生局部疼痛、眩暈和過度角化及鼓膜炎；聯合治療組中33例患者治療過程鼓膜表面均留有明膠海綿碎片，17例發生鼓膜炎。3組均未發生其他嚴重并發癥。

3 討論

大多數創傷性鼓膜大穿孔會自然愈合，但大穿孔的愈合率較低，為11%～56%[1-3]，未愈合的鼓膜穿孔易發生中耳感染。因此，一些學者建議對全穿孔或半穿孔患者及時行鼓膜成形術[4-5]。然而，鼓膜成形術需要住院行全麻手術，還可能發生外耳道狹窄、鼓索神經損傷等并發癥。因此，理想的治療方法應該是簡單、便宜、安全，且沒有并發癥。實驗研究顯示外源性成纖維生長因子通過刺激內皮細胞、成纖維細胞和角化細胞增殖及分化促進鼓膜愈合[8]。臨床研究顯示，局部應用成纖維生長因子治療慢性鼓膜穿孔及實驗性急性鼓膜穿孔取得了令人鼓舞的治療效果[9-10]。本研究顯示，不論是否使用明膠海綿貼片，局部應用bFGF均對創傷性鼓膜大穿孔有較高的愈合率，且能縮短愈合時間。

有學者報道，貼片聯合生長因子能夠提高人類慢性鼓膜穿孔和創傷性鼓膜穿孔愈合率[9-12]。然而，明膠海綿貼片本身即能促進上皮形成和加速鼓膜愈合，對分析bFGF的有效性而言是一個混淆因素，但國內樓正才等[13]和美國Park等[5]研究表明明膠海綿貼片或膠片貼片并不能提高創傷性鼓膜大穿孔的愈合率。本研究表明bFGF治療組和聯合治療組的愈合率和愈合時間間無明顯差異，進一步證明采用bFGF治療的患者同時應用貼片并不能提高療效。此外，本研究bFGF治療組較僅用貼片治療能明顯縮短創傷性鼓膜大穿孔的愈合時間，進一步證實bFGF對創傷性鼓膜大穿孔的修復有積極作用。本研究還顯示，存在卷曲邊緣并不影響bFGF治療創傷性鼓膜穿孔的效果，即不論bFGF治療組或聯合治療組患者(除中耳感染患者外)有無卷曲邊緣，所有穿孔可在2周內愈合。

以往研究顯示，明膠海綿貼片治療創傷性鼓膜穿孔可以增加穿孔緣肉芽組織增生和鼓膜瘢痕形成[14-15]。本研究也發現，聯合治療組患者的鼓膜表面均可見明膠海綿碎片，且其中17例發生鼓膜炎。然而，bFGF治療組無一例發生穿孔緣肉芽組織增生及鼓膜炎。本研究聽力學評估顯示bFGF組和聯合治療組的聽力改善程度間無明顯差異。以往研究證實明膠海綿能促進中鼓室黏膜纖維化，具有內耳毒性[16-17]。但bFGF的安全性已經被廣泛研究，實驗和臨床研究均顯示bFGF短期應用于動物或人類鼓膜穿孔未見感音性耳聾及外耳道狹窄[8-10]。本研究bFGF治療期間未觀察到與bFGF相關的嚴重并發癥，各組聽力改善程度間無明顯差異，由此可見，直接應用bFGF治療創傷性鼓膜大穿孔是安全、有效的，且該技術簡單、便宜、省時，無需住院，適合大醫院、各基層醫院及診所使用。

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