結直腸癌患者術后早期經口進食的有效性及安全性的Meta分析

曹蘭玉，魏 力，郭 婷，王春梅

近年來，結直腸癌在全球的發病率和死亡率仍呈上升趨勢，我國結直腸癌也是由低發趨向于高發，積極采取手術治療是目前首選的治療手段[1-4]。然而傳統的結直腸癌手術并發癥為20%～30%，術后住院時間平均為8～12 d[5]。隨著丹麥外科醫生 Wilmore等[6]提出快速康復外科理念，利用各種已證實有效的措施減少手術應激及并發癥，加速患者術后康復，改善預后，被廣泛應用于多種手術。其主要內容包括術前患者宣教，不常規行機械性腸道準備；術中硬膜外麻醉，有效止痛；術后控制液體輸入量，早期恢復口服飲食，早期活動，減少各種引流管留置時間等[7-8]。而術后早期進食作為快速康復外科的一項重要組成部分，由于多種原因，在結直腸外科手術的臨床實踐中并未得到廣泛開展。

傳統觀點認為結直腸術后患者需禁食水，待腸道蠕動恢復后可以開始飲水，進少量流質飲食，逐步增加到全量流質飲食、半流質及普通飲食[9-10]。理論依據在于腹部手術后胃腸道的運動會停止一段時間，此時胃腸道無法耐受任何食物。此外，術后早期進食會增加吻合口處張力，不利于吻合口愈合[11]。但是有研究證明，胃和小腸的運動在術后24 h內即可恢復，結腸的恢復稍晚，48～72 h[12]。動物及人體實驗均表明早期腸內營養可促進術后傷口愈合[13]。這些發現為臨床早期應用腸內營養提供理論依據，大量臨床試驗研究表明大多數患者可耐受早期腸內營養，并且未增加胃腸道術后并發癥發生率[14-16]。然而，結直腸癌術后早期進食與傳統禁食仍存在爭議，在臨床實踐過程中亦多數由臨床醫生的經驗實施。因此，本研究旨在全面收集關于結直腸癌患者術后早期進食與傳統禁食比較的隨機對照試驗(RCT)，采用Meta分析的方法比較兩種干預方式的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究設計：采用隨機平行對照設計，無論是否采用盲法或隱藏分組。(2)研究對象：開腹行結直腸手術的大腸癌患者，除外腹腔鏡和急癥行外科手術者。納入患者年齡、性別不限，術前未伴有嚴重并發癥。(3)干預措施：試驗組術后早期進食(術后24 h)，對照組予傳統喂養。早期進食定義為在胃腸功能恢復前就開始經口進食，排除管飼喂養。傳統喂養定義為肛門排氣或排便后經口進食，或主管醫生指示，本研究不納入多模式圍術期快速康復干預方案。(4)結局指標：觀察期內的術后吻合口瘺發生率、術后肺感染并發癥發生率、術后切口感染發生率、術后總并發癥發生率、術后鼻胃管重置發生率、術后首次排氣排便時間、術后住院時間。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻庫(CBM)及中國知網(CNKI)數據庫，納入結直腸癌患者術后早期經口進食的RCT；并手工查閱相關?？齐s志。檢索時間為各數據庫錄入庫時間到2013-05-01。中文檢索詞：(結直腸腫瘤 or 結直腸癌 or大腸癌 or大腸腫瘤) and (早期進食 or 早期喂養 or 早期腸內營養 or 早期腸內喂養)。英文檢索詞：("colorectal neoplasm" or "colorectal cancer" or "colorectal tumor" or "colorectal carcinoma" or "colorectal surgery") and ("early oral feeding" or "early enteral nutrition" or "early nutrition support" or "early feeding" or "early enteral feeding")。

1.3 資料提取 兩位研究者獨立閱讀文章，按照納入、排除標準篩選納入文章，而后交叉核對納入試驗的結果，如有分歧則由第三位研究者決定是否納入。對納入文章進行資料提取，內容包括：研究者的姓名、出版時間、樣本量、研究對象的基線水平、干預方法、臨床結局等。

1.4 質量評價 納入文獻的方法學質量評價采用Jadad量表[17]評價研究的內在真實性。Jadad評分量表由隨機化、盲法、隨訪三部分組成，其中隨機化、盲法按標準均劃分為0～2分，隨訪劃分為0～1分，總分為0～5分。0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。同時對分配隱藏及資料基線水平進行評價。由兩人獨立完成，通過討論或根據第三位研究人員意見解決分歧。只納入Jadad評分≥1分的文獻進行分析(研究者對初始納入的每篇RCT文獻進行嚴格的質量評價，不能完全確定為RCT者不予評分)。

1.5 統計學方法 采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度(ralative risk,RR)表示；計量資料用加權均數差(weighted mean difference,WMD)表示；當各個原始研究結局指標單位不一致，或均數差異過大，則應選擇計算標準化均數差(standardized mean differenee,SMD)，不過此時的合并指標SMD，只能說明統計學意義，無法很好地結合臨床意義進行解釋。兩種資料均用95%的可信區間(confidence interval,CI)表達。對于某些文獻只報道中位數及極差，未報道均數及標準差者則采用Hozo等[18]研究的公式進行轉換。各研究間進行異質性檢驗,檢驗水準為α=0.05，P>0.05可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型；當P≤0.05，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時,采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 納入試驗特征與質量 根據檢索策略,共檢索出文獻453篇。剔除綜述、重復文獻、描述性研究及不符合納入標準的文獻，最終共納入7篇RCT文獻[19-25]，共涉及結直腸癌切除術后患者1 239例，其中在英文期刊發表的論文3篇,中文期刊發表的論文4篇。文獻篩選流程見圖1，其基本情況及方法學質量評價見表 1、2。

2.2 納入文獻結果分析

2.2.1 術后吻合口瘺發生率 共有5個研究[19-23]比較了術后吻合口瘺發生率。共納入1 039例患者，試驗組520例，對照組519例；異質性檢驗結果(P=0.61,I2=0)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=0.63，95%CI(0.27,1.47)，P>0.05，差異無統計學意義(見圖2)。

2.2.2 術后肺感染發生率 共有6個研究[19-24]比較了術后肺感染發生率。共納入1 139例患者,試驗組570例,對照組569例；異質性檢驗結果(P=0.57,I2=0)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=0.28，95%CI(0.13,0.59)，P<0.05，差異有統計學意義(見圖3)。

2.2.3 術后切口感染發生率 共有7個研究[19-25]比較了術后切口感染發生率。共納入1 239例患者，試驗組620例，對照組619例；異質性檢驗結果(P=0.82,I2=0)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=0.94，95%CI(0.58,1.53)，P>0.05，差異無統計學意義(見圖4)。

表1 納入研究的基本特征

注：E為試驗組，C為對照組；SF-36=健康調查量表

表2 納入研究的質量評價

注：RCT=隨機對照試驗

圖1 文獻篩選流程及結果

Figure 1 Screening process and results of included and excluded studies

圖2 兩組結直腸癌患者術后吻合口瘺發生率的Meta分析

Figure 2 Meta-analysis of postoperative anastomotic leakage in patients with colorectal cancer between the two groups

2.2.4 術后總并發癥發生率 共有3個研究[20,24-25]比較了術后總并發癥發生率。總并發癥包括：切口感染、肺感染、中毒性肝炎、敗血癥、內臟突出、腦梗死、吻合口瘺、腸梗阻、發熱、切口出血、切口裂開、迷走神經衰弱、貧血、肺水腫、心律失常、譫妄及藥物過敏反應。共納入399例患者，試驗組199例，對照組200例；異質性檢驗結果(P=0.27,I2=23%)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=0.71，95%CI(0.46,1.12)，P>0.05，差異無統計學意義(見圖5)。

2.2.5 術后嘔吐發生率 共有2個研究[22,25]比較了術后嘔吐發生率。共納入420例患者，試驗組210例，對照組210例；異質性檢驗結果(P=0.21,I2=37%)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=3.22，95%CI(1.60,6.48)，P<0.05，差異有統計學意義(見圖6)。

2.2.6 術后鼻胃管重置發生率 共有3個研究[20,22,25]比較了術后鼻胃管重置發生率。共納入619例患者，試驗組309例，對照組310例；異質性檢驗結果(P=0.54,I2=0)提示研究資料具有同質性，故采用固定效應模型；Meta分析結果為RR=2.01，95%CI(0.97,4.18)，P>0.05，差異無統計學意義(見圖7)。

2.2.7 術后首次排氣排便時間 共有7個研究[19-25]比較了術后首次排氣時間。共納入1 239例患者，試驗組620例，對照組619例；異質性檢驗結果(P<0.01,I2=98%)提示研究資料存在異質性,故采用隨機效應模型；Meta分析結果為SMD=-1.63，95%CI(-2.61,-0.65)，P<0.05，差異有統計學意義(見圖8)。屈清榮等[23]研究因樣本量比較小并有失訪例數差別較大，排除該研究后進行敏感性分析示，SMD=-1.72，95%CI(-2.84,-0.60)，P<0.05，說明結果穩定性較好。

共有5個研究[19-20,22-23,25]比較了術后首次排便時間。共納入1 011例患者，試驗組506例，對照組505例；異質性檢驗結果(P<0.01,I2=98%)提示研究資料存在異質性,故采用隨機效應模型；Meta分析結果為SMD=-1.31，95%CI(-2.52,-0.10)，P<0.05，差異有統計學意義(見圖9)。排除屈清榮等[23]研究后進行敏感性分析示，SMD=-1.35，95%CI(-2.81,0.11)，P=0.07，說明結果穩定性較差，不能下肯定結論。

2.2.8 術后住院時間 共有4個研究[19-20,22,25]比較了術后住院時間。共納入935例患者，試驗組470例，對照組465例；異質性檢驗結果(P<0.01,I2=94%)提示研究資料存在異質性,故采用隨機效應模型；Meta分析結果為WMD=-1.89，95%CI(-3.51,-0.28)，P<0.05，差異有統計學意義(見圖10)。Feo等[25]研究因樣本量較小被排除后進行敏感性分析示，WMD=-2.53，95%CI(-3.79,-1.27)，P<0.05，說明結果穩定性較好。

圖3 兩組結直腸癌患者術后肺感染發生率的Meta分析

Figure 3 Meta-analysis of postoperative pneumonia in patients with colorectal cancer between the two groups

圖4 兩組結直腸癌患者術后切口感染發生率的Meta分析

Figure 4 Meta-analysis of postoperative wound infection in patients with colorectal cancer between the two groups

圖5 兩組結直腸癌患者術后總并發癥發生率的Meta分析

Figure 5 Meta-analysis of postoperative total complications in patients with colorectal cancer between the two groups

圖6 兩組結直腸癌患者術后嘔吐發生率的Meta分析

Figure 6 Meta-analysis of postoperative vomiting in patients with colorectal cancer between the two groups

圖7 兩組結直腸癌患者術后鼻胃管重置發生率的Meta分析

Figure 7 Meta-analysis of postoperative nasogastric reinsertion rate in patients with colorectal cancer between the two groups

圖8 兩組結直腸癌患者術后首次排氣時間的Meta分析

Figure 8 Meta-analysis of time to first flatus in patients with colorectal cancer resection between the two groups

圖9 兩組結直腸癌患者術后首次排便時間的Meta分析

Figure 9 Meta-analysis of time to first bowel movement in patients with colorectal cancer resection between the two groups

圖10 兩組結直腸癌患者術后住院時間的Meta分析

Figure 10 Meta-analysis of length of postoperative hospital stay in patients with colorectal cancer between the two groups

3 討論

結直腸術后處理的目標是防治并發癥與促進恢復，而經口進食是結直腸外科術后患者重要的康復指標之一。但是關于試驗的益處在某些細節方面還存在爭議，且其在臨床實踐中普及程度尚不理想，需要進一步的論證。本Meta分析結果提示，結直腸癌患者術后早期經口進食與傳統禁食相比，早期進食未增加術后吻合口瘺及切口感染發生率，且是預防術后吻合口瘺的保護因子。而且試驗組可降低術后肺感染發生率，雖然對術后總并發癥發生率無影響，但對改善術后總并發癥具有保護作用。此外，試驗組可縮短術后首次排氣時間及術后住院時間。然而，早期進食可增加術后嘔吐的風險，但兩組鼻胃管重置發生率無差異，說明仍有少數患者不能耐受早期術后進食。這與國外對早期進行腸內營養的Meta分析研究[26-27]部分結果相似，但其在術后排氣排便時間方面無差異。分析原因可能與納入試驗的標準及研究設計不一致有關。腸內營養更符合生理，有利于維持腸道黏膜細胞結構與功能的完整性，防止腸黏膜萎縮及腸道細菌移位。早期進食作為腸內營養的一個重要組成部分,相對于其他腸內營養途徑具有操作簡便、價格低廉等眾多優點,并且經口進食可以緩解患者術后的恐懼和焦慮感,從心理上促進患者的早期康復。然而，本Meta分析結果顯示早期進食會增加術后嘔吐的風險，這可能與不同手術方式有關；Petrelli等[14]的研究提出手術方式對早期術后進食有影響，且全大腸切除術與其他手術相比明顯增高了不能耐受早期進食患者的比例。因此，規范試驗標準，監測并及時評估患者的耐受情況，積極預防術后胃腸道不適仍是臨床實踐中需要關注的。

綜上所述，早期經口進食對結直腸癌患者術后胃腸道功能恢復有促進作用，且不增加術后并發癥的發生率，具有一定的臨床推廣價值，但仍有部分患者可能出現術后嘔吐的風險。由于本研究僅通過電子期刊進行了文獻檢索，難免有疏漏，存在發表偏倚；且存在試驗方法學質量低下的原因，今后有必要進行高質量的多中心隨機雙盲對照試驗進一步證實其療效。在今后開展相關的臨床試驗中，需要注意以下幾個方面的方法學質量的改進：詳細報告隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏，而不是只提及“隨機”二字；應計算樣本量，試驗組和對照組的基線資料不是簡單說明基線均衡，具有可比性，而是列出詳細的數據和統計分析；應用盲法評價療效；明確說明試驗中病例失訪情況以及失訪原因，并采用意向處理分析方法分析結果。

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