缺血性卒中二級預防藥物治療依從性及應用現狀的隨訪研究

周子懿，魏 琳，張小培，陳燕華， 喬立軍，楊偉林，王立新，蔡業峰

近10年來，我國腦卒中的發病率以每年8.7%的速度遞增，已成為我國重大的公共衛生問題[1]。目前，國內外已有循證醫學證據證明，持續使用抗血栓藥物和有效控制危險因素對改善患者預后非常關鍵，能減少可避免的卒中復發、殘疾和死亡[2]。患者對藥物治療的良好依從性是實現這一目標的重要途徑，但近年來國內外研究均表明，缺血性卒中二級預防藥物的應用較少、患者對藥物治療的服藥依從性較差[3- 4]，對二級預防藥物治療依從性的研究已成為該領域的一個重要分支[5]。本研究評估了缺血性卒中患者抗血栓藥物治療的服藥依從性及控制危險因素藥物的應用現狀，并分析了服藥依從性差的原因，以期為提高缺血性卒中患者二級預防藥物服藥依從性提供建設性意見。

1 資料與方法

1.1 病例納入及排除標準 納入標準：(1)發病時間<14 d的急性腦梗死或短暫性腦缺血發作患者；(2)均經顱腦CT或MRI檢查證實，除外腦出血及非缺血性神經系統疾病；(3)上述診斷及既往病史均經神經內科醫師的醫療記錄證實。排除標準：(1) 腦腫瘤、腦創傷、血液系統疾病等引起的腦卒中及其他非缺血性腦卒中；(2) 有任何嚴重或威脅生命的疾病(心、肺、肝、腎衰竭，血液系統疾病，惡性腫瘤等)。剔除標準：隨訪期內因各種原因失訪及死亡者。

1.2 研究設計 前瞻性連續入選2011年8月—2012年6月廣東省中醫院腦血管病中心出院診斷為急性腦梗死或短暫性腦缺血發作患者。患者出院時用藥情況、年齡、性別、職業、報銷方式、卒中危險因素、是否植入顱內外血管支架等基本資料從住院病案系統獲取。

1.3 隨訪方法 隨訪時間點：患者出院1、3、6、12個月時。隨訪方式及訪談對象：依托我院卒中慢性病門診隨訪和/或電話隨訪獲得患者信息。對于病情嚴重、存在語言障礙或就診困難等不能進行訪談交流的患者，對其主要照顧者進行隨訪。若患者未能按規定的隨訪時間點來門診隨訪，則由接受過培訓的專職護士采用電話方式進行隨訪，由患者本人或其主要照顧者提供相關信息，保證所有患者在12個月內完成4次電話或門診隨訪。隨訪內容：(1)患者的預后(發生非致死性心腦血管疾病或死亡)；(2)患者目前服用藥物的種類，有無停藥或換藥；(3)若有停藥或換藥，進一步詢問停藥或換藥的時間，是誰(醫生、患方或停藥原因不明)中斷或變更藥物。隨訪至12個月時，對服藥依從性差的患者進一步行問卷調查，問題設置為不定項選擇題，選項為忘記、不知道服藥療程、檢查指標正常停藥、癥狀改善自行停藥、不良反應、經濟原因及其他。與抗血栓治療有關的不良反應(要求患者/家屬提供正規醫院的病史記錄及檢驗報告)。

服藥依從性以患者遵醫囑服藥的天數來衡量，遵醫囑服藥天數≥總隨訪天數的80%為依從。服藥持續性以患者隨訪時服藥情況是否與出院時一致來衡量，隨訪時用藥情況與出院時一致為服藥持續[6-8]。

2 結果

2.1 基線資料 共納入393例患者。31例(7.9%)被排除，其中4例在住院期間死亡，4例合并晚期惡性腫瘤，3例有嚴重腎功能不全；剩余20例出院時未給予抗血栓藥物，其中6例為合并消化道出血，4例為合并腦梗死后出血，10例原因不明。40例(10.2%)患者在隨訪期內因各種原因失訪脫落,未完成12個月隨訪；18例(4.6%)患者因在隨訪期內死亡被剔除。最終304例(77.4%)患者完成了12個月的隨訪研究，年齡(62.7±12.6)歲，男175例、女129例；非心源性栓塞腦梗死254例(83.6%)，短暫性腦缺血發作32例(10.5%)，心源性栓塞腦梗死18例(5.9%)。病例入選及隨訪流程見圖1，患者一般資料見表1。

圖1 缺血性卒中患者入選及隨訪流程圖

Figure1 Flow diagram of enrollment and follow-up for ischemic stroke patients

2.2 抗血栓藥物服藥依從性及影響因素 304例患者出院后12個月時抗血栓藥物服藥依從者217例，平均年齡(63±11)歲；服藥不依從者87例，平均年齡(62±12)歲，二者年齡差異無統計學意義(t=0.698,P=0.486)。大專及以上文化程度患者較大專以下文化程度患者服藥依從性差(P<0.05)；報銷方式經兩兩比較，公費醫療患者較醫療保險患者服藥依從性高，醫療保險患者較自費患者服藥依從性高(P<0.05)；短暫性腦缺血發作患者較急性腦梗死患者服藥依從性差(P<0.05)；性別、患者所在區域、住院期間是否行顱內外血管支架、既往史及出院時抗血栓藥物對服藥依從性的影響無統計學意義(P>0.05,見表1)。

2.2.1 抗血栓藥物服藥依從性及服藥持續性 本研究抗血栓藥物為阿司匹林、氯吡格雷、雙聯(阿司匹林+氯吡格雷)及華法林，沒有服用噻氯匹定和雙嘧達莫者。服藥依從性比較：使用阿司匹林患者出院后各隨訪時間點服藥依從性比較，差異有統計學意義(P<0.05)，出院后6、12個月時服藥依從性均低于出院后1個月時(P<0.05)。使用氯吡格雷、雙聯和華法林患者出院后各隨訪時間點服藥依從性間差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。服藥持續性比較：出院12個月時，患者對4種抗血栓藥物的服藥持續性間差異有統計學意義(χ2=20.025，P=0.000)，其中阿司匹林的服藥持續性較氯吡格雷和雙聯服藥持續性高(χ2=18.484,P=0.000；χ2=6.660,P=0.010，見表3)。

表1 出院后12個月時患者抗血栓藥物服藥依從性影響因素 〔n(%)〕

Table1 Influencing factors for medication compliance of anti-thrombotic drug after 12-months follow-up

例數依從性好(n=217)依從性差(n=87)χ2值P值性別1.0120.315 男175121(69.1)54(30.9) 女12996(74.4)33(25.6)文化程度5.5230.019 大專以下266196(73.7)70(26.3) 大專及以上3821(55.3)17(44.7)患者所在區域2.8190.093 本市209160(76.6)49(23.4) 本省及外省8557(67.1)28(32.9)報銷方式12.2330.002 醫療保險174126(72.4)△48(27.6) 公費醫療4540(88.9)▲5(11.1) 自費8551(60.0) 34(40.0)住院期間行顱內外血管支架0.8050.370 是1613(81.2)3(18.8) 否288204(70.8)84(29.2)既往史 高血壓186130(69.9)56(30.1)0.5200.471 糖尿病9172(79.1)19(20.9)3.8080.051 高脂血癥12791(71.7)36(28.3)0.0080.929 缺血性卒中2420(83.3)4(16.7)1.8220.177卒中亞型16.5620.000 急性腦梗死272204(75.0)68(24.6) 短暫性腦缺血發作3213(40.6)19(59.4)出院時抗栓藥物3.9300.269 阿司匹林11791(77.8)26(22.2) 氯吡格雷13993(66.9)46(33.1) 雙聯3021(70.0)9(30.0) 華法林1812(66.7)6(33.3)

注：雙聯代表阿司匹林+氯吡格雷；與醫療保險比較，▲P<0.05；與自費比較，△P<0.05

2.2.2 降壓藥服藥依從性 出院時確診高血壓236例，其中125例未給予降壓藥物治療，未給予降壓治療的患者中47例血壓已降至<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，17例因出院時仍處于腦梗死急性期而未予降壓藥治療，61例需要服用降壓藥的患者出院時由于醫生等原因未予以降壓藥治療。出院后1、3、6、12個月時降壓藥服藥依從性見表4。

2.2.3 降糖藥服藥依從性 出院時確診糖尿病患者109例，其中給予降糖藥物治療87例，未給予降糖藥物治療22例。出院后1、3、6、12個月時降糖藥服藥依從性見表4。

2.2.4 降脂藥服藥依從性 出院時給予降脂藥物治療234例，未給予降脂藥物治療70例。根據中國腦血管病防治指南2010版，44例需要給予降脂藥物但未予，26例低密度脂蛋白膽固醇<2.59 mmol/L未予降脂藥。出院后1、3、6、12個月時降脂藥服藥依從性見表4。

2.2.5 控制危險因素藥物服藥持續性 患者出院后12個月控制危險因素藥物服藥持續性情況見表5。

表2 出院后抗血栓藥物服藥依從性比較

Table2 Comparison of good-medication compliance of anti-thrombotic drug

藥物種類出院時用藥例數依從〔n(%)〕出院后1個月 出院后3個月 出院后6個月 出院后12個月 χ2值P值阿司匹林117109(93.1)102(87.2)92(78.7)*91(77.8)*14.1900.003氯吡格雷139112(80.5)101(72.7)97(69.8) 93(66.9) 7.2410.065雙聯30 26(86.7) 24(80.0) 22(73.3) 21(70.0) 2.8200.420華法林18 13(72.2) 13(72.2) 12(66.7) 12(66.7) 0.2620.967

注：與出院后1個月比較，*P<0.05

表3 患者出院后12個月時抗血栓藥物服藥持續性比較 〔n(%)〕

Table3 Comparison of persistence of anti-thrombotic drugs after 12-months follow-up

藥物種類出院時用藥例數服藥持續性好 服藥持續性差醫生未建議服用,或建議換藥 患者自行停藥或換藥 停藥原因不明 阿司匹林11777(65.8) 14(12.0) 19(16.2)7(6.0)氯吡格雷13954(38.8)*39(28.1) 26(18.7)20(14.4)雙聯3012(40.0)*9(30.0) 6(20.0)3(10.0)華法林1810(55.6) 2(11.1) 5(27.8)1(5.6)

注：與阿司匹林比較，*P<0.05

表4 患者出院后降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥依從性

Table4 Medication compliance of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after the patients discharged

藥物例數依從〔n(%)〕出院后1個月 出院后3個月 出院后6個月 出院后12個月降壓藥236131(55.5)154(65.3)169(71.6)157(66.5)降糖藥10976(69.7)89(81.7)89(81.7)84(77.1)降脂藥234173(73.9)157(67.1)119(50.9)92(39.3)

注：部分患者在隨訪時調整了用藥，例數為出院時確診患者的例數，其他數據為服藥依從性好的例數

表5 患者出院后12個月時降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥持續性

Table5 Medications persistence of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after 12-months follow-up

藥物種類例數服藥持續性好服藥持續性差醫生建議或換藥 患者自行停藥或換藥 停藥原因不明降壓藥2363268754降糖藥10963195223降脂藥234757012517

注：部分患者在隨訪時調整了用藥，例數為出院時確診患者的例數

2.3 卒中二級預防藥物治療依從性差的原因分析

2.3.1 各類抗血栓藥物治療依從性差的原因分析 本研究在患者出院后12個月時對各類抗血栓藥物治療依從性差的原因進行問卷調查(問卷允許患者選擇多個停藥原因)，治療依從性差的原因主要為不了解服藥療程(54.0%)、癥狀改善自行停藥(29.9%)、忘記服藥(17.2%)、藥物沒有療效(16.1%)，見表6。

表6 出院后12個月時抗血栓藥物治療依從性差的原因(n=87)

Table6 The reason of poor-compliance of anti-thrombotic drugs in 87 patients after 12-months follow-up

阿司匹林氯吡格雷雙聯華法林合計〔n(%)〕忘記服藥591015(17.2)不了解服藥療程17244247(54.0)藥物沒有療效571114(16.1)癥狀改善自行停藥10132126(29.9)不良反應22116(6.9)經濟原因172010(11.5)停藥原因不明7203131(35.6)

2.3.2 控制卒中危險因素藥物依從性差的原因 停用降壓藥的前3位原因：血壓指標正常自行停藥(26.6%)、忘記服藥(18.9%)、不知道服藥療程(15.1%)。停用降糖藥的前3位原因：檢查指標正常自行停藥(48.0%)、癥狀改善自行停藥(20.0%)、忘記服藥或不知道服藥療程(16.0%)。停用降脂藥的前3位原因：不知道服藥療程(53.5%)、檢查指標正常自行停藥(33.1%)、忘記服藥(23.2%)，見表7。

2.4 隨訪期內患者非致死性心腦血管事件的發生情況 依從性好組和依從性差組患者隨訪12個月內急性冠脈綜合征、腦血管意外發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表8)。

3 討論

本研究顯示，缺血性卒中患者各類抗血栓藥物治療依從性不同，出院后6、12個月時阿司匹林的服藥依從性低于出院后1個月時，氯吡格雷、雙聯及華法林的服藥依從性間無明顯差異。藥物依從性差的主要原因為不了解服藥療程、癥狀改善自行停藥、檢查指標正常自行停藥或忘記服藥等。文化程度、報銷方式、卒中亞型為抗血栓藥物治療依從性的影響因素。

表7 出院后12個月時降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥依從性差的原因〔n(%)〕

Table7 The reason of poor compliance of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after 12-months follow-up

降壓藥(n=79)降糖藥(n=25)降脂藥(n=142)忘記服藥15(18.9)4(16.0)33(23.2)不知道服藥療程12(15.1)4(16.0)76(53.5)檢查指標正常自行停藥21(26.6)12(48.0)47(33.1)癥狀改善自行停藥9(11.4)5(20.0)5(3.5)不良反應3(3.8)1(4.0)7(4.9)經濟原因3(3.8)2(8.0)26(18.3)停藥原因不明4(5.0)3(12.0)17(12.0)

表8 依從性好組和依從性差組12個月內非致死性心腦血管事件發生率比較〔n(%)〕

Table8 Comparison of occurrence of non-fatal cerebrovascular events during 12-months follow-up

組別例數累計非致死性心腦血管事件急性冠脈綜合征腦血管意外依從性好組21711(5.1)2(1.0)9(4.1)依從性差組 87 8(9.1) 1(1.1)7(8.0)χ2值1.8050.0301.839P值0.1790.8560.175

多項研究表明，卒中后患者的二級預防藥物服藥依從性隨時間推移而下降[3，9-11]，本研究顯示，降壓藥、降糖藥、降脂藥的服藥依從率在出院12個月時分別為66.5%、77.1%、39.3%，均較國外同類研究依從性低[3，12]。本研究出院時高血壓和高血脂患者應治療而未用藥治療率較高〔分別為25.8%(61/236)和18.8%(44/234)〕,這與目前治療建議相抵觸[13-14]，是臨床實踐中需要改進的方面。

抗血栓藥物服藥依從性差的主要原因依次為不了解服藥療程、癥狀改善自行停藥、忘記服藥等；降壓藥、降糖藥服藥依從性差的主要原因為檢查指標正常自行停藥；降脂藥服藥依從性差的主要原因為不知道服藥療程，其次為檢查指標正常自行停藥。以上原因與Bushnell等[5]、Kripalani等[15]和Karapinar等[16]的研究結果相似。可見，卒中二級預防藥物治療依從性低的主要原因是患者對藥物療效、用藥療程、停藥或換藥指征不了解。因此，臨床醫生需與患者及其家屬溝通，以減少患者及其家屬因對藥物療效、療程不了解而停藥或換藥。

本研究顯示，大專及以上文化程度、自費、短暫性腦缺血發作患者抗血栓藥物服藥依從性差。Wang等[4]在我國卒中二級預防藥物依從性相關調查中同樣發現支付方式可影響卒中患者的藥物治療依從性。大專及以上文化程度患者服藥依從性低，可能是由于這部分人群可通過多種渠道了解卒中相關知識且容易接受媒體所宣傳的知識，而媒體發布的卒中知識質量良莠不齊，且大多帶有廣告色彩，容易誤導患者，導致其服藥依從性差[17]。對于臨床神經病學者而言，亟須擬定以患者及其家屬為閱讀對象的權威的卒中健康指南，給患者正確的指引。短暫性腦缺血發作患者的依從性較低，可能與其癥狀迅速緩解、未遺留神經功能缺損癥狀，患者未能對二級預防引起足夠重視有關。

結合本研究結果，建議缺血性卒中患者的二級預防教育要從住院期間開始，并貫穿整個二級預防的全過程，提高患者及其家屬對服用卒中二級預防藥物重要性的認識。近10年來，卒中的健康教育在各級醫院得到逐步重視，且形式多樣[18-19]，但患者依從性仍未有明顯提高。借鑒Hohmann等[20]的研究結果并結合本研究對服藥依從性差的原因進行分析，認為應在住院期間向患者及其家屬普及卒中二級預防藥物的療效、用藥注意事項、療程、停藥及換藥指征、如何避免藥物漏服等知識，以提高服藥依從性和服藥持續性。同時，在出院小結中體現上述要點，當患者轉入社區醫院康復或門診復診時，出院小結對接診醫生的用藥應起到參考作用，以減少醫源性錯誤用藥，從而提高服藥持續性，改善預后。

本研究局限性：(1)共40例患者因各種原因失訪，且患者依從性差的原因調查數據大多數來源于患者及其家屬，存在信息偏倚；(2)雖然隨訪時只對患者進行登記或調查，沒有涉及對患者用藥行為或認知的干預，但仍可能在一定程度上影響患者的服藥依從性；(3)本研究部分患者出院后用藥情況進行了調整，因調整用藥的影響因素過多，未進一步對醫生停用或調整二級預防藥物的合理性進行確定；(4)本研究僅限于單中心的住院患者，存在選擇偏倚,需進一步行多中心研究。

綜上，本研究可以部分揭示我國腦血管病復發率較高的潛在原因，對如何降低缺血性卒中復發起到一定的導向作用。今后可通過提高患者及其家屬對卒中二級預防藥物的認知程度，提高服藥依從性和服藥持續性，以期達到改善預后及預防復發的目的。

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