尿微量清蛋白/尿肌酐與糖尿病前期冠狀動脈病變的關系研究

鄭建雷，蔡學英，葉光勇，屈百鳴

微量清蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標，高血壓與糖尿病等疾病是導致 MAU的主要原因，近年來研究發現，MAU的存在與發生心血管事件的危險性密切相關[1-2]。測定MAU不僅有助于診斷早期腎臟損害，還可預測心血管不良事件的發生。由于測定24 h尿蛋白的過程較繁瑣，而隨機尿微量清蛋白/尿肌酐(urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR)與24 h尿蛋白定量之間有良好的相關性[3]，目前多以晨尿UACR反映24 h尿蛋白程度。鑒于UACR與糖尿病前期心血管危險之間的研究較少報道，本研究將探討UCAR與糖尿病前期患者冠狀動脈病變發生、發展的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年7月—2012年12月因胸悶、胸痛在我院行冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查的128例糖尿病前期患者，其中男73例，女55例；平均年齡(61.4±8.2)歲。68例檢查證實至少單支冠狀動脈主干或其主要分支內徑狹窄≥50%(冠心病組)；另外60例檢查證實冠狀動脈管腔狹窄≤20%(對照組)。兩組的一般資料間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。糖尿病前期包括空腹血糖受損(IFG)和糖耐量受損(IGT)，經糖耐量試驗排除潛在的糖尿病。糖尿病前期診斷標準根據美國糖尿病協會2003版簡明糖尿病指南標準[4]。高血壓患者指有高血壓病史，曾經或正在接受降壓藥物治療；或調查中2次血壓測量所得平均收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或平均舒張壓(DBP)≥90 mm Hg。高脂血癥診斷標準根據2007年中國成人血脂異常防治指南。排除標準：1型或2型糖尿病，近3個月內發生ST段抬高和非ST段抬高的心肌梗死患者；嚴重心功能不全(紐約心臟病協會分級為Ⅲ～Ⅳ級)、惡性腫瘤、感染發熱或嚴重肝功能不全、血肌酐≥133 μmol/L以及大量蛋白尿患者。

1.2 觀察指標的測定 計算體質指數(BMI)，測量血壓，收集入院時空腹靜脈血及晨尿，檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及腎功能指標。UACR測定采用速率散射比濁法，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 冠狀動脈造影及病變評分 冠狀動脈病變血管支數的評定方法：根據冠狀動脈狹窄累及左前降支、左回旋支或右冠狀動脈(管腔直徑狹窄≥50%)的支數分為單、雙或三支病變，左主干狹窄≥50%歸為雙支冠狀動脈病變。冠狀動脈病變程度采用Gensini評分標準進行評定[5]：狹窄≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。不同節段冠狀動脈評分還應乘以相應系數：左主干×5.0，左前降支近端×2.5，中段×1.5，遠段×1.0；第1對角支×1.0，第2對角支×0.5；回旋支近段×2.5，遠段及后降支均×1.0，后側支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠及后降支均×1.0，后側支×0.5。每例患者冠狀動脈狹窄的最終評分為各分支評分之和。

2 結果

2.1 兩組觀察指標比較 冠心病組的SBP、LDL-C、2 hPG、HbA1c及UACR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；其余指標比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2 UACR與冠狀動脈病變程度的相關性 冠心病組單支(n=18)、雙支(n=36)和三支(n=14)血管病變患者的UACR分別為(3.19±1.78)、(4.32±1.97)、(6.39±3.33)mg/mmol(F=7.961，P=0.001)。多元線性回歸分析顯示，校正年齡、性別、SBP、LDL-C、吸煙、BMI、FBG、2 hPG及HbA1c后，UACR與冠狀動脈病變支數間存在回歸關系〔t=3.283，P=0.002，95%CI(0.042，0.174)〕。UACR與Gensini積分間亦存在相關性(rs=0.393，P<0.001，見圖1)。

2.3 ROC曲線分析 UACR的ROC曲線下面積為0.825〔95%CI(0.754，0.896)，P<0.001〕，UACR預測冠狀動脈病變的最佳切點對應于2.75 mg/mmol(敏感度76.5%，特異度75.0%，見圖2)。

3 討論

除高血壓、糖尿病、血脂異常等傳統的心血管危險因素外，流行病學和前瞻性的試驗提示，尿微量清蛋白的增加除了可能引起腎臟損害外，往往還預示著高血壓、糖尿病以及普通人群發生不良心血管事件的風險增加，被認為是新的潛在的獨立心血管危險因素。由于UACR與24 h尿蛋白定量之間有良好的相關性，以及UACR在臨床實踐測定中的方便性，目前多以UACR糖尿病前期狀態又稱糖調節受損，根據空腹及糖耐量負荷后所得的血糖值，分為IFG和IGT兩種形式，IFG指空腹血糖為5.6～7.0 mmol/L。IGT是指口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h后血糖水平升高>7.8 mmol/L，但<11.1 mmol/L。糖尿病前期狀態是糖尿病發病過程中的中間階段，研究顯示，糖尿病前期進展至糖尿病的時間大概為10年，糖尿病前期已明顯增加了心血管疾病和死亡的風險[6-7]。這可能與早期血糖調節異常期往往已合并血脂、血壓和超重等心血管易患因素有關。本研究中68.8%(88例)的患者存在代謝綜合征，且他汀類藥物和降血糖藥物服用率較低，這說明多個心血管危險因素的累積將加重炎性反應程度，損傷血管內皮細胞，加重尿微量清蛋白的漏出，促進心血管病的發生、發展和不良預后。本研究也發現，糖尿病前期患者的冠狀動脈中雙支及以上病變占73.5%(50/68)，這與既往研究關于糖代謝異?；颊吖跔顒用}病變特征相類似[8-9]。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值

表2 兩組各觀察指標比較

注：BMI=體質指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，BUN=尿素氮，Cr=肌酐，UA=尿酸，FBG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐反映尿微量清蛋白程度[3]。本研究發現，UACR與冠狀動脈病變支數和Gensini評分存在相關性。

圖1 UACR與Gensini積分之間的相關性分析

Figure2 ROC analysis showing the power of UACR for predicting the initiation and development of CAD in patients with pre-diabetes

IFG或糖耐量異常表明糖尿病前期狀態患者的胰島素敏感性明顯降低，產生胰島素抵抗和高胰島素血癥，而胰島素抵抗是內皮功能受損和動脈粥樣硬化的病理基礎。胰島素抵抗促進血管內皮功能紊亂，導致血管平滑肌細胞向內膜下遷移及增殖，加速脂質代謝紊亂如糖化脂蛋白和小而密的低密度脂蛋白的增加，以及促進血小板活化等加速動脈粥樣硬化的發生、發展[10-11]。

盡管對糖尿病發生大血管并發癥的病理生理機制進行了深入的研究，但迄今尚未找到有效減少糖尿病大血管并發癥的措施。因此，除在糖尿病前期狀態積極治療異常的血糖、血壓和血脂外，尋找有效的生物學標記物預測糖尿病前期發生冠心病具有極其重要的臨床意義。微量蛋白尿的出現往往提示亞臨床的腎血管和全身血管內皮功能異常，血管內皮功能受損是粥樣硬化發生的起始階段，系統性的血管內皮功能受損預示心血管風險的增加[12-13]。因此，篩選微量蛋白尿有助于發現早期的血管損傷和危險因素的分層，尤其是合并高血壓和糖代謝異常的患者。對于上述患者，應改變其生活方式，如減少久坐和增加運動，以及強化降糖、降脂和降壓等綜合治療措施，有助于降低代謝綜合征患者發生心血管疾病的風險。本研究發現糖尿病前期患者UACR升高與冠心病的發生、發展及冠狀動脈病變嚴重度相關，進一步支持了既往關于升高的尿微量清蛋白可能增加糖尿病前期心血管疾病風險的研究。

本研究不足之處在于，目前大多數研究認為微量蛋白尿的出現僅意味著發生心血管疾病的風險增加，而本研究屬于橫斷面研究，不能反映UACR與糖尿病前期發生冠狀動脈病變之間的因果關系。因此，判斷升高的尿微量清蛋白是糖尿病前期冠心病的始動因素，還是血糖血脂調節異常、炎性反應過程中的伴隨產物，有待于前瞻性的研究進一步證實。本研究為單次測定晨尿UACR，可能難以充分代表患者真實的微量蛋白尿程度。另外，由于本研究的樣本量相對較少，可能造成某些指標在統計學上的偏倚，因此，有必要設計更大樣本量的相關性研究，進一步論證UACR與糖尿病前期冠心病之間的關系。

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