食物活性成分結腸靶向輸送系統研究進展

王淑敏，葉發銀，劉 嘉，趙國華

（西南大學食品科學學院，重慶 400715）

食物活性成分結腸靶向輸送系統研究進展

王淑敏，葉發銀，劉 嘉，趙國華*

（西南大學食品科學學院，重慶 400715）

隨著腸道菌群的發現及其健康促進功能的明確，使得結腸的營養及健康狀況受到大量關注。以結腸靶向輸送體系為載體經口服主動向結腸遞送食物活性成分，能夠達到優化腸道菌群和/或維護結腸健康的效果。因此，食物活性成分結腸靶向輸送體系是結腸功能性食品研發或結腸營養支持的技術核心。在查閱近10年相關文獻的基礎上，本文著重對食物活性成分（益生菌、疏水小分子活性物質、親水小分子活性物質和大分子活性物質）結腸靶向輸送體系的構建原理（pH敏感型輸送系統、時間依賴型輸送系統、菌群/酶觸發型輸送系統和其他類型輸送系統）及其應用現狀進行綜述，并就食物活性成分結腸靶向輸送體系研究開發所存在的問題及其發展方向進行闡述。

結腸靶向；食品級輸送系統；食物活性成分

食物活性成分（food bioactive components）是一大類具有生理活性的食品組分[1]。人體通過飲食獲取這些成分，可起到改善營養、預防疾病和促進健康的功能[2]。當前食物活性成分應用中亟需解決的3個問題是：1）保持生物活性成分在食品加工及腸道中的穩定性[3-4]；2）提高生物活性成分與主體食品體系的相容性[5]，如疏水性成分在親水性食品體系中的添加；3）實現生物活性成分控制釋放與靶向運輸，提高其生物有效性[6]。為實現上述目的，食品級活性成分輸送系統（food-grade delivery systems）[7]應運而生。食品級輸送系統在食物活性成分的搭載、穩定化、靶向輸送及控制釋放等方面顯示著巨大的應用前景[8-9]。

結腸位于人體消化系統的末端，過去一直認為大腸在營養學上的地位遠不及小腸，而隨著腸道菌群的發現及其重要功能的明確，結腸營養得到了空前重視，結腸功能性食品（colonic functional food）[10]的提出與開發就是很好的例證。由于胃及小腸強大的營養物質消化與吸收功能，使經口膳食結腸營養面臨巨大的通路障礙。因此，食物活性成分結腸靶向輸送系統（colon-specific delivery system）的開發與應用對結腸營養的實現具有非常重要的意義。本文在總結近10年文獻的基礎上，論述了食物活性成分結腸靶向輸送系統的構建原理及其在維持結腸健康和微生態平衡，以及向全身輸送活性成分等方面的應用，以推進利用結腸靶向輸送系統改善食物活性成分生物利用度的研究，為今后開發預防和控制慢性疾病的新型功能性食品配料提供參考。

1 結腸靶向輸送系統的構建原理及類型

人結腸是大腸中從盲腸到直腸的一段，主要負責儲存廢物，吸收水分和電解質，并提供輔助菌群發酵的場所。結腸有許多不同于胃和小腸的地方[11]。結腸pH值維持在6.5～7.5之間，高于胃腸道其他部位；結腸壁蠕動緩慢，食物在結腸中的轉運時間較長；結腸上皮對大分子物質的穿透阻力較小腸上皮小；結腸棲息著超過400 種有益菌群，結腸菌群的生理代謝對結腸和人體健康具有重要作用。結腸靶向輸送系統就是基于人體消化道的結構與生理特點設計與構建的。

1.1 pH敏感型輸送系統

pH敏感型輸送系統的構建主要基于人體消化道不同部位的pH值存在明顯差異，進而可以選用對pH值具有不同響應特征的載體進行結腸靶向系統的構建。兩親性食品大分子（如大豆蛋白）形成的水凝膠在低pH值環境中收縮，包埋其中的食物活性成分的釋放速率較慢，而在結腸弱堿性環境中，水凝膠發生溶脹突躍，包埋其中的食物活性成分的釋放速率隨之加快，從而實現結腸靶向輸送[12]。構建pH敏感型輸送系統的另一種途徑是選擇在低pH值環境中穩定而在弱堿性環境中解聚的載體。通過復凝聚法，含有氨基的殼聚糖和含有半乳糖醛酸基多糖可形成具有荷載能力的聚集體，這種聚集體在模擬胃液中穩定[13]。此外，還可通過食物活性成分與載體之間作用力變化設計pH敏感型輸送系統。在胃部低pH值環境中二者緊密結合在一起，食物活性成分不被釋放；在結腸弱堿性環境中，載體對食物活性成分的束縛力被破壞，因而得以釋放[14]。

1.2 時間依賴型輸送系統

食物在人體上消化道轉運時間相對恒定（3～5 h）[15]，這為時間依賴型輸送系統的構建提供了生理基礎。一般采用腸溶材料包衣的方法，延緩片芯中食物活性成分的釋放時間。包衣材料從崩蝕到完全溶解需要3～5 h，從而使得載體系統到達結腸后，食物活性成分才得以釋放。

1.3 菌群/酶觸發型輸送系統

人結腸中棲息著大量菌群，其濃度高達1011～1012CFU/mL腸液。基于結腸菌群對多糖的發酵降解作用，結腸菌群可作為一種理想的觸發物來構建結腸靶向輸送系統。采用非淀粉多糖（如硫酸軟骨素[16]、果膠[17]、殼聚糖[18]等）和抗性淀粉[19]作為食物活性成分的運輸載體，載體在胃和小腸中因缺乏相應的酶而不被降解，搭載的食物活性成分得到保留，到達結腸后，在結腸菌群的作用下載體逐漸降解，從而實現食物活性成分在結腸部位釋放。

1.4 其他類型輸送系統

1.4.1 壓力控制型輸送系統

正常生理條件下，結腸內水分被機體吸收，其內容物黏度較大，因此腸道蠕動會產生較大壓力。涂膜包衣片或膠囊等制劑因無法承受結腸蠕動產生的壓力而崩解釋放出活性成分，由此機理設計的輸送系統稱為壓力控制型輸送系統。壓力控釋膠囊是具有代表性的此類系統[20-21]。一般采用不溶性物質作為膠囊的涂層材料，通過控制涂層的厚度調節耐壓能力，當壓力達到一定值（一般為壓強達到0.03 MPa）時，涂層崩解釋放出活性成分。

1.4.2 生物黏附型輸送系統

結腸黏膜對一些生物材料具有較強的結合能力。殼聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物、巰基聚合物、海藻酸鹽等生物黏附型材料已被廣泛研究[22]。采用這些材料作為活性成分的載體，可借助其生物黏附作用，使得活性成分滯留在結腸黏膜上，從而提高活性成分在結腸黏膜的濃度和活性成分的吸收速率[23]。由此機理設計的輸送系統稱為生物黏附型輸送系統。

1.4.3 復合型輸送系統

為提高輸送系統的靶向性，可在綜合考慮活性成分的性質、載體材料的相容性及制備技術的經濟性等因素的基礎上，設計出基于兩種及以上機理的復合型輸送系統。以pH敏感型聚合物（Eudragit S100、Eudragit L100）以及時間依賴型聚合物（Eudragit RS）作為載體材料，可制備得到pH敏感-時間依賴型藥物輸送系統[24]。采用pH敏感型聚合物和可在結腸部位特異性降解的材料作載體，則可以構建pH敏感-菌群/酶觸發型輸送系統[17]。

2 結腸靶向輸送系統的應用

2.1 結腸靶向輸送系統在益生菌中的應用

結腸微生態由種類和數量可觀的微生物組成，其與人體生長發育、物質代謝、衰老關系密切。益生菌是一種能夠通過改善腸道微生態平衡而促進人體健康的微生物。研究表明，結腸部位的益生菌活菌濃度達到107CFU/g腸容物時才能有效發揮作用[25]。這就要求食品中添加的益生菌在加工貯藏和食物消化分解過程中有較高的存活率。然而，益生菌不能有效耐受苛刻的食品加工貯藏條件（如冷凍、低水分活度）及上消化道環境（胃酸、消化酶）。因此，為益生菌在食品基質和食物消化分解中提供有效保護，實現足夠數量活度益生菌在結腸發揮功能，成為結腸靶向輸送領域的熱點問題。

表1 食物活性成分輸送系統Table1 Delivery systems for bioactive food components

目前，利用微膠囊[26-28]或涂膜包衣[19]對益生菌進行包埋已作為一種最有效的保護途徑。一方面可顯著提高益生菌在上消化道中的存活率，另一方面把益生菌輸送至結腸部位后，微膠囊或涂膜包衣將逐步崩解，將其包埋的活菌釋放出來，起到將活菌載運并定植于結腸上皮的作用。Klemmer等[26]以豌豆蛋白和低聚果糖為囊材包埋雙歧桿菌，包封率達99%。其在模擬胃液中（pH 2.0、37 ℃）存活率達90%，在模擬腸液（pH 6.5、37 ℃）環境中釋放1.5 h后，活菌濃度上升到107CFU/mL。Albertini等[27]采用復凝聚法，以質量分數為3%海藻酸鹽、0.5%黃原膠及1%鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯包埋兩種益生菌（嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌），其在模擬胃液中（含胃蛋白酶）存活率高達95%。在模擬腸液中微膠囊逐漸軟化、溶解，益生菌得以釋放。Calinescu等[19]制備羧甲基高直鏈淀粉和殼聚糖的共混膜包衣片，可為鼠李糖乳桿菌提供有效保護。其中羧甲基高直鏈淀粉提高了活菌在胃部的穩定性，殼聚糖實現了活菌的延遲釋放及結腸靶向輸送。Possemiers等[28]以巧克力為載體制成兩種益生菌（瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌）微膠囊，兩種益生菌到達結腸的存活率分別為91%和80%。

2.2 結腸靶向輸送系統在活性物質中的應用

食物活性成分種類繁多，包括疏水性小分子活性物質（如姜黃素、VD）、親水性小分子活性物質（如核黃素、花青素）以及大分子活性物質（如活性蛋白質）。然而，多數食物活性成分對光、熱、氧敏感，穩定性差。即使經口服后，食物活性成分也多在小腸就被消化吸收，輸送至結腸的量微乎其微。加之生物利用率低，也限制了食物活性成分在結腸部位有效發揮作用。因此，增強活性物質的穩定性，提高其生物利用率，成為食物活性成分結腸靶向輸送系統構建過程中的研究熱點。

2.2.1 在疏水小分子活性物質中的應用

現有的疏水性小分子活性物質結腸靶向輸送系統實現了對疏水性小分子活性物質的增溶作用，并提高了結腸對其生物利用率。Fathi等[30]分別以殼聚糖、海藻酸鈉-殼聚糖和果膠-殼聚糖對橙皮素進行逐層涂覆，制成的納米顆粒在模擬胃液中放置2 h后，橙皮素釋放量低于20%，而在模擬腸液中表現出較高的橙皮素釋放量。Huang Yuanrui等[17]在不透水膠囊內放置可侵蝕的高甲氧基果膠（甲氧基化度85%）和乳糖載運姜黃素，載體崩解后快速釋放出姜黃素。當兩載體物質1∶1混合時，其滯后時間確保姜黃素靶向釋放于結腸，且在4 h內釋放完畢。Das等[31]采用果膠-鈣離子絡合物包埋白藜蘆醇，其包封率大于80%。顆粒在模擬胃腸液中穩定，5 h后白藜蘆醇的保留率大于90%；在模擬結腸環境中，果膠在菌群發酵作用下降解，緩釋出白藜蘆醇（8 h后保留率大于58%）。Li Yan等[29]以油包水乳狀液形式輸送三丁酸甘油酯，經細胞培養模型檢驗，發現三丁酸甘油酯可明顯抑制HT29結腸癌細胞。

2.2.2 在親水小分子活性物質中的應用

親水性小分子活性物質結腸靶向輸送系統，可保護親水性小分子活性物質順利通過上消化道，成功遞送至結腸。Marlem等[32]將乳清蛋白、果膠和羧甲基纖維素混合，用于包封洛神花多酚提取物。涂層在等壓溶液（模擬結腸環境）中腫脹，釋放出多酚物質。Maltais等[12,33]以大豆蛋白水凝膠形式結腸靶向輸送核黃素，通過滲透壓調節多肽鏈的相互作用，使得大豆蛋白在腸道內吸水腫脹，釋放出核黃素。在模擬胃液中（pH 1.2、胃蛋白酶、30 min）僅釋放出3%核黃素；在模擬腸液中（pH 7.5、胰蛋白酶、6 h）可緩慢釋放出剩余核黃素。聚（N-乙烯基-2-吡咯烷酮）和丙烯酰胺-衣康酸共聚物在氫鍵相互作用下形成復合物，Bajpai等[34]利用該復合物凝膠輸送核黃素，測得不同pH值（pH 2.0、4.0和7.4）和腸道推進時間（前2 h pH 2.0、4.0；后6 h pH 7.4）條件下核黃素釋放率，依次為（31.0±4.1）%/（13.2±1.8）%、（48.0±5.1)%/（18.2±3.1）%和（82.5±6.7）%/（56.1±4.1）%。Hiorth等[35]通過擠出-滾圓法制備果膠、殼聚糖聚電解質復合物顆粒，負載核黃素。在0.1 mol/L鹽酸中（1 h）和pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液（4 h）中，核黃素的釋放量分別為5%～20%和80%。Wang Zhaoran等[14]以噴干法制備氧化淀粉-花青素水凝膠，呈負電荷的凝膠在進入結腸后，靜電相互作用減弱，釋放出花青素。體外實驗發現pH 2.0、7.0條件下，花青素的釋放量分別為10%和70%。Rab?sková等[18]以擠出-滾圓法制備海藻酸鈉、殼聚糖混合物片劑，負載蘆丁。大鼠體內實驗表明，在上胃腸道內，蘆丁緩慢釋放（12%～14%），進入結腸后快速釋放出剩余的蘆丁，且對結腸炎癥有顯著治療作用。Fetih等[36]以殼聚糖載運正十二烷基-β-麥芽糖苷，在膠囊表面涂布羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯作為腸溶材料。經大鼠體內實驗證明，該膠囊具有結腸靶向輸送正十二烷基-β-麥芽糖苷的能力，且顯著提高了結腸對其的利用率。

2.2.3 在大分子活性物質中的應用

與小分子活性物質相比，大分子活性物質（主要是蛋白質）對環境因素更加敏感。活性多肽或蛋白質（如胰島素）在上消化道會被酶降解，使得通過口服發揮其生理功能遇到困難。結腸靶向輸送即可解決大分子活性物質口服吸收的生理屏障問題。有研究表明結腸中蛋白酶活力和水平很低[40]，活性多肽在結腸上皮的穿透阻力較小腸更小，因而更容易吸收；而且經結腸吸收還可繞開肝臟首過效應直接進入全身循環。

向結腸靶向輸送大分子活性物質，對載體的要求更高，既要獲得 滿意的包封效率和釋放速率，又要與大分子活性物質之間具有良好的相容性，以保證其生理活性不受影響。Wu Qingxi等[38]以聚電解質復凝聚法制備乳鐵蛋白水凝膠，以水溶性殼聚糖、纖維素硫酸鈉和聚磷酸鈉混合物作為載體，其對乳鐵蛋白的載運量和包封效率分別為45.6%和70.7%，在模擬結腸液中可有規律、可持續的釋放乳鐵蛋白。Calinescu等[39]將羧甲基淀粉和殼聚糖混合，作為載體制成負載兩種酶制劑（二胺氧化酶和過氧化氫酶）的片劑。在模擬腸液中放置8 h后，兩種酶制劑同時被釋放出來。Ugurlu等[37]制備乳酸鏈球菌素片劑，將果膠與羥丙基甲基纖維素混合涂覆于片劑表面。體外釋放實驗表明，兩載體物質以80∶20混合時，可確保延遲6 h釋放，以實現結腸靶向作用。

3 結 語

與藥物結腸靶向輸送系統得到大量研究不同，食物活性成分結腸靶向輸送系統的研究才剛剛起步。兩者在功能（治療或預防）和消費方式（在病理期服用或健康狀況下攝入）方面的差異，使得食物活性成分結腸靶向輸送系統面臨著新的問題：1）食物活性成分結腸靶向輸送系統必須安全無副作用；2）食物活性成分的有效劑量一般遠高于藥物發揮藥效的劑量，這就需要其輸送載體具有更高的載量；3）食物活性成分結腸靶向輸送體系不宜制作成藥物劑型，食物活性成分結腸靶向輸送體系的設計要放到食品的理論框架內考慮，要考慮到與食品基質的相容性和消費者可接受性。今后研究應著重于食品級輸送載體制備、食物活性成分在結腸的控制釋放和生物利用率，以及系統與食品基質的相容性評價等方面，為結腸功能性食品開發打下基礎。

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Progress in Preparation and Application of Colon-Specific Delivery Systems for Food Bioactive Components

WANG Shu-min, YE Fa-yin, LIU Jia, ZHAO Guo-hua*
(College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400715, China)

With the identification of the intestinal flora and its health-enhancing functions, the nutritional and health status of the colon have attracted considerable attention. The colonic flora could be regulated by a colon-specific delivery system for food bioactive components through oral ingestion. In this way, the health of the colon can be protected. In this context, the colon-specific delivery system for food bioactive components is the core technology for developing colonic functional foods and providing nutritional support for the colon. This paper reviews the literature over the last decade concerning the principles for constructing pH-dependent, time-dependent or bacteria-dependent colon-specific delivery systems for food bioactive components such as probiotics, small hydrophobic and hydrophilic bioactive substances, and bioactive macromolecules as well as their current applications. Furthermore, the current problems and future research directions of colon-specific delivery system for food bioactive components are also discussed.

colon-specific; food-grade delivery systems; food bioactive components

TS201.4

A

1002-6630（2014）23-0320-05

10.7506/spkx1002-6630-201423062

2014-05-02

國家自然科學基金面上項目（31371737）

王淑敏（1991—），女，碩士研究生，研究方向為食品化學與營養學。E-mail：278116054@qq.com

*通信作者：趙國華（1971—），男，教授，博士，研究方向為食品化學與營養學。E-mail：zhaoguohua1971@163.com