葛根素聯合曲美他嗪治療穩定型心絞痛臨界病變患者的臨床療效

戴樹人，李芝峰，廖榮宏，李曉麗，高崇瀚，張劍彬

冠心病是嚴重威脅人類健康的疾病，在西方發達國家，其年死亡數可占到總死亡數的33%左右，占心臟病死亡數的50%～75%。盡管得益于對危險因素的強力干預措施和有效的冠心病二級預防，自1968年冠心病死亡率開始下降，但據WHO統計，冠心病目前仍是世界上最常見的死亡原因，超過所有腫瘤的總和，列死因的首位[1]。我國冠心病患者不如歐美多見，但其發病率和死亡率近30年來正迅速增高，1998—2008年間中國男性冠心病發病率較以往同期增加26%，女性增加19%。目前，針對冠心病的治療方法主要有3大類：藥物治療、介入治療和冠狀動脈旁路移植術，藥物治療是基礎[2]，盡管介入治療和冠狀動脈旁路移植術近期有很大的進步和發展，但冠心病仍離不開藥物治療[3-4]。近些年來大量循證醫學證據表明，很多冠心病患者是不需要介入治療和冠狀動脈旁路移植術的，藥物治療是這些患者惟一的選擇。葛根素[5-6]和曲美他嗪[7-8]單獨治療冠心病的報道并不少見，但二者聯合治療冠心病報道較少，尤其二者聯合治療穩定型心絞痛臨界病變患者報道罕見。本研究采用葛根素聯合曲美他嗪治療穩定型心絞痛臨界病變患者，結果顯示療效良好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準 納入標準：患者均符合WHO 制訂的心絞痛診斷標準，心絞痛按加拿大心血管學會(CCS)分級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者[9]。臨界病變的定義：冠狀動脈造影評價冠狀動脈管腔直徑狹窄50%～70%的病變。冠狀動脈管腔直徑狹窄>70%為冠狀動脈支架植入術的指征之一。對于臨界病變，冠狀動脈支架植入的指征較嚴，需要進行一系列評價且達到一定的標準才能行冠狀動脈支架植入。參與本研究前每周發作心絞痛不少于2次；經冠狀動脈造影證實1～2支血管(非左主干)局限性狹窄50%～70%或心肌血流儲備(FFR)>0.75從而不建議行支架置入術；年齡在60～80歲；自愿參加本研究。排除標準：主動脈瓣狹窄心絞痛患者；肥厚性心肌病心絞痛患者；冠狀動脈炎引起的冠狀動脈口狹窄或閉塞心絞痛患者；X綜合征患者；不穩定型心絞痛患者；冠狀動脈造影顯示冠狀動脈彌漫性病變或左主干狹窄≥50%患者；合并出血傾向、其他重要臟器(如肺、肝、腎)嚴重疾病患者。

1.2 臨床資料 選取2012年3月—2013年10月本院收治的穩定型心絞痛臨界病變患者120例為研究對象，其中男67例，女53例；平均年齡(65.1±6.8)歲；心絞痛Ⅰ級52例，Ⅱ級45例，Ⅲ級23例；平均病程(25.2±2.9)個月；合并高血壓43例，糖尿病41例，腦梗死13例。采用隨機數字表法將患者分成對照組和觀察組，各60例。兩組患者性別、年齡、心絞痛分級、病程、高血壓發生率、糖尿病發生率、腦梗死發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

本研究創新點：

單獨應用葛根素或曲美他嗪治療穩定型心絞痛國內外已有報道，但聯合應用葛根素和曲美他嗪治療穩定型心絞痛鮮見報道；選擇的研究對象為經冠狀動脈造影證實了的穩定型心絞痛臨界病變患者，目前國內外尚未見類似報道。

1.3 治療方法 按照慢性穩定型心絞痛診斷和治療指南的建議[10]，對照組和觀察組均予以冠心病二級預防，如阿司匹林和/或氯吡格雷、 β受體阻滯劑、調脂治療(他汀類藥物)、血管緊張素轉換酶抑制劑，戒煙，合并糖尿病者積極控制血糖，合并高血壓者積極控制血壓。如有心絞痛急性發作，可舌下含服硝酸甘油并認真記錄其用量。硝酸甘油的用法為0.5 mg/片，1片/次，舌下含化。一般連用不超過3次，每次間隔5 min。

試驗周期包括1周的導入期及12周的治療期。患者導入期不得服用任何有活血化瘀作用的中藥制劑。治療期觀察組口服葛根素片(廣州僑光制藥有限公司，批號：H44020958)50 mg/次，3次/d；鹽酸曲美他嗪片(萬爽力，施維雅天津制藥有限公司，批號：H20055465)20 mg/次，3次/d。

1.4 觀察指標 (1)心絞痛分級：治療前，治療后第6、12周對所有患者進行心絞痛分級評估。(2)硝酸甘油用量：患者心絞痛發作時，需用硝酸甘油緩解心絞痛癥狀，于治療前，治療后第6、12周記錄每次硝酸甘油用量和次數。(3)活動平板運動試驗持續時間：于治療前，治療后第6、12周，對所有患者進行活動平板運動試驗，記錄運動持續時間。試驗參考Bruce修訂方案共分為9級，每級運動為3 min[11]。終止運動試驗的絕對指征：①試驗中運動負荷增加，但收縮壓較基礎血壓水平下降超過10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，并伴隨其他心肌缺血的征象；②中、重度心絞痛；③漸進性神經系統癥狀(例如共濟失調、眩暈、近似暈厥狀態)；④低灌注表現(發紺或蒼白)；⑤由于技術上的困難無法監測心電圖或收縮壓；⑥受試者要求終止；⑦持續性室性心動過速；⑧在無診斷意義Q波的導聯上出現ST段上移(≥1.0 mV)(非V1或aVR)。終止運動試驗的相對指征：①試驗中運動負荷增加，收縮壓比基礎血壓下降≥10 mm Hg，不伴有其他心肌缺血的征象；②ST段或QRS波改變，例如ST段過度下移(水平型或下垂型ST段下移>2 mm)或顯著的電軸偏移；③除持續性室性心動過速之外的心律失常，包括多源性室性期前收縮、室性期前收縮三聯律、室上性心動過速、心臟傳導阻滯或心動過緩；④勞累、氣促、哮喘、下肢痙攣、跛行；⑤束支傳導阻滯或心室內傳導阻滯與室性心動過速無法鑒別；⑥胸痛增加；⑦高血壓反應，收縮壓>250 mm Hg和/或舒張壓>115 mm Hg。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

注：*為t值;△為u值

2 結果

2.1 治療后兩組患者心絞痛分級比較 治療后第6、12周對照組與觀察組心絞痛分級比較，差異有統計學意義(u=2.830，P=0.005；u=2.673，P=0.007，見表2)。

2.2 治療前后兩組患者硝酸甘油用量比較 兩組不同時間硝酸甘油用量比較，差異有統計學意義；兩組患者硝酸甘油用量差異有統計學意義；治療方法與治療時間存在交互作用(F時間=3.676，F組間=8.213，F交互=3.842，P時間=0.028，P組間=0.007，P交互=0.025，見表3)。

表2 治療后兩組患者心絞痛分級比較(例)Table 2 Comparison of grading of angina pectoris after treatment between the two groups

表3 治療前后兩組患者硝酸甘油用量比較片/周)Table 3 Comparison of nitroglycerin consumption between the two groups before and after treatment

2.3 治療前后兩組患者活動平板運動試驗持續時間比較 兩組不同時間活動平板運動試驗持續時間比較，差異有統計學意義；兩組患者活動平板運動試驗持續時間差異有統計學意義；治療方法與活動平板運動試驗進行時間存在交互作用(F時間=4.059，F組間=7.634，F交互=3.725，P時間=0.021，P組間=0.009，P交互=0.029，見表4)。

3 討論

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，與冠狀動脈功能性改變即冠狀動脈痙攣統稱為冠狀動脈性心臟病。在正常情況下，通過神經和體液的調節，心肌的需氧和冠狀動脈的供氧保持著動態的平衡。由于靜息狀態下，心肌從冠狀動脈血液內攝取氧的比例已達到最大，因此當心肌需氧量增加時，只能通過增加冠狀動脈的血流量來增加供氧量。當冠狀動脈管腔狹窄達50%～70%，安靜時尚能代償，而運動、心動過速、情緒激動等造成心肌需氧量增加時，可導致短暫的心肌供氧和需氧間的不平衡，這是引起大多數慢性穩定型心絞痛發病的機制[12]。

表4 治療前后兩組患者活動平板運動試驗持續時間比較Table 4 Comparison of treadmill exercise test duration between the two groups before and after treatment

目前，中醫治療冠心病的療效已經得到了廣泛的認可，大量臨床研究證實中醫治療冠心病很大程度上彌補了西醫治療的不足(如藥物耐受性、耐藥性、嚴重不良反應等)，具有廣泛的應用前景。葛根素是由豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一種黃酮苷，有舒張冠狀動脈和腦血管作用，可使正常和痙攣的冠狀動脈舒張、改善缺血心肌區血流的功能、增加心肌供氧[13]；可調節局部微血管的血流和運動幅度的增加，改善微循環；具有β受體拮抗作用，能降低心率，從而增加每搏輸出量、每分輸出量、降低心肌耗氧；葛根素還具有一定的降壓作用，降低心臟后負荷，從而降低心肌耗氧；因可抑制凝血酶誘導的血小板中5-羥色胺釋放而具有抗血小板聚集的作用[14-15]。另有報道稱，葛根素可以降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白，降低血液黏稠度、改善微循環[15]。葛根素臨床常用的有注射劑和片劑兩種劑型，注射劑主要用于冠心病住院患者，片劑主要用于穩定型心絞痛門診患者。

曲美他嗪通過激發線粒體內酶活性以及減少游離脂肪酸的β氧化而保護心肌缺血時的葡萄糖氧化；改善ATP依賴性離子泵的功能，避免ATP和磷酸肌酶的減少，減少乳酸生成，對抗酸中毒，保護心肌細胞能量；預防自由基的有害作用，減少細胞膜脂質過氧化作用，防止中性粒細胞浸潤，消除細胞內水腫，使微循環通暢[16-17]。曲美他嗪作用于缺血心肌細胞的關鍵是完善線粒體的能量代謝，使缺血心肌的能量代謝達到最佳狀態，從而保護心肌細胞的結構和活動(包括心肌細胞組織的電活動和保護心肌缺血時的心功能)，減少心肌缺血時所致心肌組織損害[18-19]。曲美他嗪可用于防治心絞痛，改善心功能，亦可用于經皮腔內冠狀動脈成形術和冠狀動脈旁路移植術的患者[20-21]。

葛根素的主要作用在于擴張冠狀動脈、改善微循環，從而改善心肌的供血和供氧，而曲美他嗪的主要作用在于改善心肌細胞的代謝，改善心肌細胞的能量供給，二者聯合應用從不同的機制改善心肌細胞的供血、供氧和能量供給，具有協同作用[22-23]。本研究結果證實葛根素聯合曲美他嗪能有效減輕穩定型心絞痛臨界病變患者的心絞痛癥狀、減少硝酸甘油用量以及提高運動耐量，對穩定型心絞痛臨界病變患者具有較好的臨床應用價值。

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