胃泌素釋放肽前體在小細胞肺癌中的表達水平及其意義

吳培生，徐愛暉

小細胞肺癌(SCLC)是一種未分化、惡性程度高、病因復雜的腫瘤，其化療效果較好，如能早期發現并治療，可提高患者生存時間[1]。神經元特異性烯醇化酶(NSE)[2]是參與糖酵解的關鍵酶，大多以二聚體形式存在，主要存在神經組織和神經內分泌組織中，在來源于神經細胞的腫瘤組織中也會有所升高。SCLC具有神經內分泌細胞的特性，因此SCLC患者血清常過量表達NSE[3]。1982年，Carney等[4]首先報道NSE可作為SCLC的標志物，但其靈敏度和特異度仍不夠理想[5]。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是近年研究比較熱門的腫瘤標記物。本研究通過檢測不同肺部疾病患者血清ProGRP與NSE水平，了解ProGRP在SCLC中的表達水平及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年5月—2013年5月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的初診SCLC患者88例為SCLC組、非SCLC患者84例為NSCLC組、肺部良性病變患者50例為良性病變組，另選擇同期在本院行體檢健康者40例為對照組。其中SCLC組男71例，女17例；年齡32～84歲，平均(52±12)歲；根據美國退伍軍人管理局系統醫院的分期標準，局限期49例(SCLC局限于同側胸腔、縱隔和鎖骨)，廣泛期39例(病變超出局限期范圍)。NSCLC組男52例，女32例；年齡36～80歲，平均(48±17)歲；根據病理檢查結果，鱗癌50例，腺癌34例。良性病變組男40例，女10例；年齡36～55歲，平均(40±9)歲；肺炎20例，支氣管哮喘10例，慢性支氣管炎10例，肺結核5例，間質性肺病5例。對照組男25例，女15例；年齡25～60歲，平均(36±21)歲。4組性別、年齡比較，差異無統計學意義(χ2=7.897，P=0.876；F=5.997，P=0.060)。

1.2 方法 于清晨采集受試者靜脈血3 ml，在離心機中以3 000 r/min離心5 min，離心半徑13.5 cm，保留血清，置于-20 ℃冷藏，注意避免反復凍融。采用ELISA法檢測血清ProGRP(參考范圍：0～65 ng/L)，試劑盒購自日本株式會社先端科學研究所；采用放射免疫法檢測血清NSE(參考范圍：<15 ng/L)，免疫放射分析試劑盒購自北京北方生物技術研究所，操作步驟嚴格按照說明書。

1.3 治療方法 SCLC患者均采用EP方案，5%葡萄糖250 ml+足葉乙甙0.1 g，5%葡萄糖250 ml+順鉑30 mg，1次/d，連續靜脈滴注5 d，1個療程為21 d。根據患者治療后病情情況分為緩解期(腫瘤病灶完全消失或病灶消退>50%)、好轉期(病灶縮小25%～50%)和進展期(病灶增大>50%或出現新的病灶)。觀察2個療程后不同時期患者血清ProGRP水平。

2 結果

2.1 各組血清ProGRP和NSE水平比較 4組血清ProGRP和NSE水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，其中SCLC組和NSCLC組血清ProGRP和NSE水平均高于對照組和良性病變組，差異有統計學意義(P<0.05)；SCLC組血清ProGRP和NSE水平均高于NSCLC組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 各組血清ProGRP和NSE水平比較Table 1 Comparison of ProGRP and NSE levels among different groups

注：與SCLC組比較，*P<0.05；與NSCLC組比較，△P<0.05；ProGRP=胃泌素釋放肽前體，NSE=神經元特異性烯醇化酶

2.2 SCLC局限期和廣泛期血清ProGRP和NSE水平比較 SCLC廣泛期血清ProGRP和NSE水平均高于SCLC局限期，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 SCLC不同時期治療前后血清ProGRP水平比較 24例患者因不能耐受或自動放棄治療，剩余64例患者。其中緩解期34例，好轉期20例，進展期10例。治療前SCLC緩解期、好轉期和進展期ProGRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后SCLC緩解期、好轉期和進展期ProGRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中進展期ProGRP水平均高于緩解期和好轉期，差異有統計學意義(P<0.05)。緩解期、好轉期治療后ProGRP水平均低于治療前，進展期ProGRP水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2 SCLC不同分期血清ProGRP和NSE水平比較Table 2 Comparison of ProGRP and NSE levels among SCLC patients with different stages

表3 SCLC不同時期治療前后血清ProGRP水平比較Table 3 Comparison of ProGRP levels among SCLC patients with different stages before and after treatment

注：與進展期比較，*P<0.05

3 討論

有研究證明低水平的GRP可以刺激SCLC細胞DNA合成，因此GRP被認為是SCLC的自主生長因子[6]，但由于肽鏈端解酶能快速降解GRP，所以很難在血清中檢測GRP，限制其在臨床的應用[7-8]。1994年，Miyake等[9]證明ProGRP是一種更加穩定的GRP前體，是SCLC的特異性腫瘤標志物，被廣泛應用于臨床。1996年，日本開始將ProGRP應用于臨床SCLC診斷、療效觀察和復發的檢測[10]。Molina等[11]研究結果顯示，ProGRP診斷SCLC局限期的靈敏度為58.3%，廣泛期的靈敏度為95.5%。Shibayama等[12]研究結果提示，ProGRP和NSE診斷SCLC的靈敏度分別為56.5%和20.3%。Schneider等[13]研究結果提示，ProGRP和NSE診斷SCLC局限期的靈敏度分別為72.2%和66.7%。可見在早期SCLC診斷中ProGRP效果優于NSE。本研究結果顯示，SCLC廣泛期血清ProGRP水平高于SCLC局限期，提示ProGRP可作為SCLC分期輔助依據。

有研究發現，SCLC復發前20 d NSE水平開始升高，而ProGRP水平在SCLC復發前35 d即已開始升高[14]。Chen等[15]研究發現，治療后處于緩解期和好轉期的SCLC患者ProGRP水平下降45.9%，而治療后處于進展期患者ProGRP水平上升約103.1%。本研究結果也證實，治療后處于進展期SCLC患者ProGRP水平顯著高于穩定期及緩解期患者。由上可見，ProGRP水平可反映治療效果及預測復發。

值得注意的是，ProGRP的分子量為10.9～13.6 ku，帶中性電荷，屬易通過腎小球的物質，在腎功能障礙患者中，腎小球對ProGRP的通透性下降。當血肌酐>353.6 mmol/L時，可導致血清ProGRP水平上升[16]。因此在診斷和判斷療效時，需注意排除腎衰竭所致的血清ProGRP水平升高[17]。

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12 Shibayama T，Ueoka H，Nishii K，et al.Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP) and neuron specific enolase(NSE)in diagnosis and prognosis of small-cell lung cancer(SCLC)[J].Lung Cancer，2001，32(1)：61-69.

13 Schneider J，Philipp M，Velcovsky HG，et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)，neuron specific enolase(NSE)，carcinoembryonic antigen(CEA)and cytokeratin 19-fragments(CYFRA21-1)in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res，2003，23(2A)：885-893.

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15 Chen YJ，Jin WD，Yang GY，et al.The value of plasma pro-gastrin-releasing peptide，cytokeratin 19-fragments and carcinoembryonic antigen in patients with lung cancer[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25(5)：381-383.

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