肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

蔣貝蘭 沙 杭

肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

蔣貝蘭 沙 杭△

肺癌在所有癌癥中的發(fā)病率和死亡率最高。不論是作為肺癌的早期診斷還是作為治療、判斷預(yù)后的良好指標(biāo)，腫瘤標(biāo)志物檢測始終起著不可替代的作用。許多國內(nèi)外學(xué)者對肺癌腫瘤標(biāo)志物做了大量有益的探索。本文就肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺腫瘤；診斷；治療；綜述；腫瘤標(biāo)志物

最新研究報(bào)道肺癌的死亡率仍居各種腫瘤的首位[1-2]，成為全球臨床工作的大難題。肺癌診斷的手段包括胸部影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢測、支氣管鏡、痰病理等，其中血清學(xué)檢查方便、價(jià)廉、無創(chuàng)、無放射傷害，且具有較高的靈敏度和特異度，部分腫瘤標(biāo)志物還可作為判斷療效和評估預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)，備受關(guān)注。

1978年，Herbeman在美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷大會(huì)上首次提出腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）概念，即反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)，可由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、腫瘤與宿主相互作用后產(chǎn)生等，它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量明顯超過正常組織的含量。TM按化學(xué)特性可分為糖類抗原、癌胚蛋白、酶類標(biāo)志物、激素類、癌基因和其他。目前臨床上常用的肺癌TM包括癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（Cyfra21-1）、癌抗原12-5（CA12-5）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等。本文就研究較多的肺癌血清腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

1 傳統(tǒng)肺癌TM

1.1 CEA 人類CEA決定簇的酸性糖蛋白主要用于消化道腫瘤檢測，然而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的陽性率也可達(dá)40%～60%[3]。Lee等[4]對527例Ⅰ～Ⅲa期NSCLC患者資料研究發(fā)現(xiàn)CEA水平的高低和T、N分期有明顯相關(guān)性，且在所有病理類型中，腺癌患者CEA水平最高。朱自力等[5]發(fā)現(xiàn)CEA與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，在骨轉(zhuǎn)移和未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組進(jìn)行多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測，CEA在這兩組間均值的差異最明顯，達(dá)10倍，且隨著CEA濃度的倍增，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的概率也隨之增大。Arrieta Rodriguez等[6]對180例進(jìn)展期NSCLC患者化療前后的血清CEA水平監(jiān)測，化療有效的患者CEA水平較基線下降55.6%，且治療后CEA較治療前下降超過14%的患者都有較好的無進(jìn)展生存期（PFS），但總生存期（OS）無差異。Grunnet等[7]對217篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示尚無CEA可作為SCLC患者OS的預(yù)后指標(biāo)的證據(jù)。

1.2 Cyfra21-1 Cyfra21-1又名骨膠素，為細(xì)胞角蛋白家族成員之一。細(xì)胞角蛋白主要分布于單層上皮和復(fù)層上皮細(xì)胞的胞漿內(nèi)，當(dāng)發(fā)生惡變時(shí)，激活的蛋白激酶加速細(xì)胞角蛋白降解，大量溶解的片段釋放到血循環(huán)中。該指標(biāo)是NSCLC患者最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，可代表患者體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷量，并作為病情嚴(yán)重度的參考指標(biāo)[8]。Pang等[9]對NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1、NSE、CA12-5等指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC）分析，發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1診斷肺癌的敏感度最高，達(dá)90%。Lin等[10]報(bào)道血清Cyfra21-1作為肺癌的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)分別呈高水平和正常水平時(shí)，患者平均生存期分別為43個(gè)月和56個(gè)月。Yang等[11]首次以該指標(biāo)來量化患者對放化療的敏感性，發(fā)現(xiàn)對放化療敏感的患者不但生存期延長，而且化療后該指標(biāo)較基線水平下降超過60%。

1.3 NSE 烯醇化酶是糖酵解的關(guān)鍵酶，它包括5種形式的同工酶，其中一種即為NSE，它存在于正常神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中[12]。SCLC表現(xiàn)有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，因此SCLC患者NSE可以升高[13]。Emin Erbaycu等[14]對欲行化療的SCLC患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)化療效果達(dá)到滿意的患者治療前血清NSE水平普遍偏低，而患者的PFS和OS與患者治療前后NSE水平的比值無明顯關(guān)系，這提示患者化療后血清NSE水平有可能較治療前反而升高。Molina等[15]認(rèn)為化療時(shí)癌細(xì)胞破壞，NSE被釋放入血，24～72 h達(dá)高峰，之后可能會(huì)出現(xiàn)最低NSE值。另外，Yu等[16]報(bào)道481例NSCLC患者NSE的陽性率為63.6%，高水平組和正常水平組患者3年無進(jìn)展生存率分別為51.8%和67.7%。

1.4 胃泌素釋放肽前體（Pro-GRP） 胃泌素釋放肽（GRP）為腦腸肽激素，成人GRP只存在于神經(jīng)組織和肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，GRP在血漿中不穩(wěn)定，臨床上使用Pro-GRP來間接代表血漿GRP水平。研究指出B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）基因作為重要的凋亡因子在SCLC患者體內(nèi)過度表達(dá)，而該基因和Pro-GRP的相關(guān)系數(shù)為0.93，故認(rèn)為Pro-GRP可作為SCLC的檢測指標(biāo)[17]。Nisman等[18]甚至認(rèn)為該指標(biāo)對SCLC的診斷價(jià)值優(yōu)于NSE，敏感度和特異度分別為90%和95%。而對于NSCLC，Kudo等[19]研究提示Pro-GRP高水平患者對鉑類化療藥物更敏感，這是否能說明這類患者具有類似SCLC的臨床特征，目前仍不清楚。

2 其他肺癌TM

2.1 去整合素-金屬蛋白酶8（ADAM8） ADAM8為跨膜分泌型糖蛋白，功能蛋白域?yàn)榻饘俚鞍酌赣蚝腿フ纤赜颍饘俚鞍酌赣蚓哂兴獾鞍缀图?xì)胞黏附的功能，能水解釋放多種膜表面蛋白質(zhì)的胞外功能區(qū)，如腫瘤壞死因子（TNF）及其受體、上皮因子受體的配體等；去整合素域可以與腫瘤細(xì)胞的整合素（整合素黏附于細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤侵入的先決條件）結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。Hernandezl等[20]研究發(fā)現(xiàn)ADAM8診斷肺癌的靈敏度和特異度均較高，且它的兩種不同亞型還可以促進(jìn)癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移。2013年，一項(xiàng)研究通過蛋白質(zhì)印跡分析和基因敲除法等指出ADAM8對順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到一定程度的保護(hù)作用[21]。

2.2 可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR） sTNFR為細(xì)胞膜上水解下來的TNF片段，作為配體競爭性結(jié)合TNF-α、TNF-β，降低TNF的生物學(xué)活性和機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，從而導(dǎo)致腫瘤生長。國內(nèi)外近幾年sTNFR與肺部疾病的研究多數(shù)是探討其與肺部感染或急性肺損傷等的關(guān)系[22]。Liao等[23]報(bào)道肺癌患者血清sTNFR陽性率為81.9%，而在良性肺疾病和正常人中的陽性率卻分別僅達(dá)5.6%和6.2%。Karabela等[24]通過肺癌大鼠模型發(fā)現(xiàn)sTNFR在癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展兩個(gè)階段都存在抑制腫瘤的作用，但機(jī)制不同：在發(fā)生階段主要是抑制腫瘤細(xì)胞的倍增（減少細(xì)胞數(shù)目），發(fā)展階段則是減緩腫瘤細(xì)胞的生長（縮小細(xì)胞直徑）。

2.3 血清胸苷激酶1（thymidine kinase 1,TK1） TK1是細(xì)胞嘧啶合成補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵酶之一，正常細(xì)胞TK1含量從細(xì)胞分裂G期開始增加，在S期逐漸升高，至G2期達(dá)最高。而腫瘤患者處于S期、G2期的細(xì)胞比例高，使得腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的TK1并釋放到血液中。Li等[25]報(bào)道肺癌患者TK1濃度較肺部良性疾病和健康對照者均有明顯升高，并且對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌術(shù)后患者1個(gè)月后復(fù)查血清TK1水平，發(fā)現(xiàn)較術(shù)前下降約45%，但是這種下降在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌術(shù)后患者并未發(fā)生。然而，Korkmaz等[26]對已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)那些血清TK1升高的患者生存期明顯縮短，TK1可作為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.4 基于質(zhì)譜分析的肺癌診斷模型 該技術(shù)屬于蛋白質(zhì)組學(xué)方法，通過對正常及肺癌標(biāo)本中蛋白質(zhì)種類和數(shù)量比較分析，尋找有助于肺癌診斷、治療和預(yù)后評估的特異性標(biāo)志物，具有敏感度和特異度高、需樣本量少、能同時(shí)檢測多種蛋白質(zhì)等特點(diǎn)。常用技術(shù)包括：表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（SELDI-TOF-MS）、基質(zhì)輔助激光解析離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)（MALID-TOF-MS）和電噴霧電離串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（ESI-MS/MS）。Simsek等[27]選取170例肺癌患者、53例肺癌高危患者和47例健康人的血清進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，得到一系列蛋白質(zhì)，診斷肺癌的靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值分別為85.5%、89.4%和96.7%。隨著該技術(shù)逐漸成熟，人們得到蛋白質(zhì)譜后，通過搜索美國國立生物技術(shù)信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫查找與之對應(yīng)的蛋白質(zhì)并進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)驗(yàn)證，能發(fā)現(xiàn)新的合適的肺癌腫瘤標(biāo)志物。如肺癌患者血清和肺組織中高表達(dá)的血清淀粉樣蛋白A（SAA）家族，它在肺癌患者血清中SAA的濃度是正常人的19.2倍[28]，值得更深入研究。

3 小結(jié)與展望

腫瘤標(biāo)志物檢測對肺癌的早期診斷、病理分型、臨床分期、預(yù)后及療效評估具有重要應(yīng)用價(jià)值。迄今為止仍未發(fā)現(xiàn)一種靈敏度和特異度均十分理想的腫瘤標(biāo)志物。單一腫瘤標(biāo)志物有其相對的局限性，容易造成漏診、誤診，合理的聯(lián)合檢測可以克服該缺點(diǎn)，還能降低一定醫(yī)療費(fèi)用。目前應(yīng)用呼出氣、口腔黏膜細(xì)胞的檢測和肺癌干細(xì)胞來診斷肺癌也有一定研究[29-31]，甚至運(yùn)用多光子顯微成像結(jié)合基因工程小鼠模型也逐漸受到科研及臨床工作者的關(guān)注[32]。相信隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人們對肺癌重視度的提升，關(guān)于肺癌診斷、治療和預(yù)防技術(shù)會(huì)取得更大成就。

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（2013-07-25收稿 2013-12-04修回）

（本文編輯 李鵬）

Current Study and Progress of Serum Tumor Markers in Lung Cancer

JIANG Beilan，SHA Hang
The 305 Hospital of Chinese People’s Liberation Army,Beijing 100017,China

Lung cancer is one of the most common cancers in the world,but there is no good clinical markers being found to diagnose the disease at early stage and to predict its prognosis.Therefore,many scholars studied on it.In this review,we introduced some common and latest clinical serum tumor markers of lung cancer.

lung neoplasms；diagnosis；therapy；review；tumor markers

R734.2

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.04.029

中國人民解放軍第305醫(yī)院（郵編100017）

△通訊作者 E-mail：Shahang5835@hotmail.com