以類膿毒癥為首發(fā)癥狀的新生兒牛奶蛋白過敏

劉洋 巴爽 張稱 宋莉莉 孫超 王丹 郭靜

以類膿毒癥為首發(fā)癥狀的新生兒牛奶蛋白過敏

劉洋 巴爽 張稱 宋莉莉 孫超 王丹 郭靜

目的 總結(jié)以類膿毒癥為首發(fā)癥狀的新生兒牛奶蛋白過敏（CMPA）的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)。方法回顧性分析2009年7月—2013年12月間收治的10例以類膿毒癥為首發(fā)癥狀的新生兒CMPA患兒的病史資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果10例中，有家族過敏史者6例。臨床表現(xiàn)以皮膚及消化道癥狀為主，有1例出現(xiàn)過敏性休克。6例血牛奶特異性免疫球蛋白（Ig）E陽性，嗜酸粒細(xì)胞（1.40±0.17）×109/L，比例均大于0.05；4例血牛奶特異性IgE陰性，嗜酸粒細(xì)胞（0.71±0.08）×109/L，比例0.02～0.03。10例血培養(yǎng)均為陰性，血白細(xì)胞（24.5± 3.3）×109/L，桿狀核粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞0.161±0.035，血小板計數(shù)（655±39）×109/L，血白細(xì)胞介素（IL）-6 0.31～0.93 μg/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）85～144 mg/L。10例均予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養(yǎng)，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)基本恢復(fù)正常。結(jié)論伴有血小板和嗜酸粒細(xì)胞增高的新生兒CMPA應(yīng)與膿毒癥鑒別，新生兒CMPA最重要的治療是低過敏原性配方奶粉替代治療。

乳類過敏反應(yīng)；膿毒癥；嬰兒,新生；診斷,鑒別；牛奶蛋白過敏

牛奶蛋白過敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）是指對一種或多種牛奶蛋白的免疫反應(yīng)。2010年，世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）報告顯示全球約有1.9％～4.9％的兒童存在牛奶蛋白過敏[1]。中國部分城市研究顯示，0～3歲嬰幼兒CMPA患病率約為0.83％～3.50％[2]。由于新生兒飲食的特殊性，近年來牛奶蛋白過敏的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升的趨勢[3-4]。新生兒免疫功能尚不完善，罹患CMPA時臨床表現(xiàn)多樣，往往沒有特異的臨床表現(xiàn)，與感染所致的臨床癥狀很難鑒別，加之臨床醫(yī)生對CMPA的認(rèn)識不足，往往容易延誤診治，甚至造成營養(yǎng)不良、死亡等后果。本文報告10例以類膿毒癥為首發(fā)癥狀的新生兒牛奶蛋白過敏，旨在提高對CMPA的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月—2013年12月在我科住院確診的CMPA患兒10例，均為足月兒，其中男6例，女4例，發(fā)病日齡為(20.2±4.9)d。

1.2 方法 對患兒病史資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行匯總分析，并隨訪至3個月齡。C反應(yīng)蛋白（CRP）采用免疫比濁法測定，白細(xì)胞介素（IL）-6采用電化學(xué)發(fā)光法測定，牛奶蛋白特異性免疫球蛋白（Ig）E采用免疫印跡法測定。

1.3 CMPA診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[5]，并結(jié)合病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查考慮牛奶蛋白過敏的患兒，對出現(xiàn)過速發(fā)、致命的過敏反應(yīng)，且牛奶蛋白特異性IgE陽性的患兒，無需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)即可確診；否則，診斷性回避牛奶蛋白后癥狀明顯改善的患兒，進(jìn)行對照的（開放或單盲的）口服激發(fā)試驗(yàn)，以確診或排除牛奶蛋白過敏。

2 結(jié)果

2.1 病史資料 喂養(yǎng)史：混合喂養(yǎng)5例，單純配方奶粉喂養(yǎng)5例。有家族過敏史(包括食物過敏、蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等)者6例，均為一級親屬。

2.2 臨床表現(xiàn) 皮膚癥狀：7例存在蕁麻疹（嘴唇眼瞼水腫）或濕疹，其中4例為進(jìn)食配方奶后2 h內(nèi)出現(xiàn)蕁麻疹，并且有1例出現(xiàn)過敏性休克。消化系統(tǒng)癥狀：4例出現(xiàn)嘔吐，其中2例為進(jìn)食配方奶后2 h內(nèi)出現(xiàn)；腹脹5例，腹瀉7例，便秘1例，便血4例，拒乳及頻繁哭鬧各1例，2例出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩和體質(zhì)量不增。呼吸系統(tǒng)癥狀：3例并發(fā)肺炎，伴有鼻塞2例。3例曾出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、脫水及休克樣癥狀。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 6例血牛奶蛋白特異性IgE檢測陽性，且嗜酸粒細(xì)胞（1.40±0.17）×109/L，比例均大于0.05。其余4例血牛奶蛋白特異性IgE檢測陰性，嗜酸粒細(xì)胞（0.71±0.08）×109/L，比例0.02～0.03，行診斷性回避牛奶蛋白后癥狀明顯改善，口服激發(fā)試驗(yàn)陽性。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞（24.5±3.3）×109/L，最高34.5×109/L；桿狀核粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞為0.161±0.035；血小板計數(shù)（655±39）×109/L，最高810× 109/L；血紅蛋白（112±17）g/L，最低77 g/L；血白蛋白（35±11）g/L，最低22 g/L；IL-6 0.31～0.93 μg/L，CRP 85～144 mg/L。10例患兒血培養(yǎng)檢查均為陰性，6例行腰穿腦脊液檢查未見異常。7例便常規(guī)潛血弱陽性或陽性，鏡檢：紅細(xì)胞（6±3）個/高倍視野，白細(xì)胞（4±2）個/高倍視野，未見膿細(xì)胞，行便培養(yǎng)未見異常。10例血?dú)夥治鼍崾敬x性酸中毒，其中3例為重度。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 由于入院時外周血象不能排除膿毒癥，所有患兒均給予抗感染治療，并綜合給予糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，益生菌（不含牛奶基質(zhì)）調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，蒙脫石散保護(hù)消化道黏膜，補(bǔ)充維生素K1、復(fù)合維生素B及對癥支持等治療。入院1周內(nèi)，確診牛奶蛋白過敏后即停止抗感染治療，并回避牛奶蛋白，給予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養(yǎng)。便血患兒給予止血治療，休克患兒給予腎上腺素、激素抗過敏及血管活性藥物治療，中重度貧血患兒予補(bǔ)充紅細(xì)胞糾正貧血。10例患兒均于治療2～3周內(nèi)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，各項(xiàng)炎癥化驗(yàn)指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

2.5 臨床隨訪 臨床隨訪至3個月齡，均要求服用深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉，并囑嚴(yán)格回避牛奶蛋白。6例一直無癥狀，其余4例中，3例一度自行停用上述奶粉后皮疹及胃腸癥狀再現(xiàn)，再次服用后好轉(zhuǎn)，1例因誤服含牛奶基質(zhì)的藥物后，再次出現(xiàn)皮膚及消化道癥狀，且程度較前明顯加重，于生后3個月再次住院，搶救無效，死亡。

3 討論

CMPA癥狀和體征多樣，常累及皮膚、呼吸道和消化道等，同時累及兩個及以上系統(tǒng)的，應(yīng)高度懷疑CMPA。由于部分CMPA患者有水電解質(zhì)紊亂、低鈉血癥、酸中毒等表現(xiàn)，患兒可表現(xiàn)為嗜睡，甚至昏迷，故常被誤診為膿毒癥或壞死性小腸結(jié)腸炎[6]。

3.1 新生兒CMPA的診斷 CMPA有速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)兩型，在接觸牛奶蛋白后數(shù)分鐘至2 h內(nèi)發(fā)生的稱速發(fā)反應(yīng)，多為IgE介導(dǎo)；而48 h，甚至1周后才出現(xiàn)的稱遲發(fā)反應(yīng)，多為非IgE介導(dǎo)[5]。本組中有6例患兒進(jìn)食配方奶后2 h內(nèi)出現(xiàn)速發(fā)反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹和嘔吐等癥狀，且血嗜酸粒細(xì)胞升高，血牛奶特異性IgE陽性，診斷為IgE介導(dǎo)的CMPA。對于非IgE介導(dǎo)的CMPA，目前國內(nèi)外多部指南均提出，診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)[7]。然而，由于該試驗(yàn)操作復(fù)雜、費(fèi)用高、診斷周期較長，且對于新生兒患者容易引發(fā)過敏性休克，臨床較難進(jìn)行。而皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)對新生兒有較大的痛苦、特異性低，且陰性亦不能排除CMPA，患兒家屬也較難接受。本組4例非IgE介導(dǎo)者，經(jīng)常規(guī)治療胃腸道癥狀無改善，經(jīng)深度水解蛋白或氨基酸奶喂養(yǎng)后癥狀較快緩解，好轉(zhuǎn)后再次進(jìn)食普通奶粉癥狀復(fù)現(xiàn)，相當(dāng)于開放激發(fā)試驗(yàn)陽性，進(jìn)一步佐證了診斷[8]。1例患兒因誤服含牛奶基質(zhì)的藥物最終搶救無效而死亡，提示了CMPA的嚴(yán)重性，也反映了回避牛奶蛋白治療的重要性。

3.2 新生兒CMPA與新生兒膿毒癥 新生兒膿毒癥是指新生兒期發(fā)生的各種病原菌感染導(dǎo)致的伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征表現(xiàn)的臨床綜合征。10例患兒實(shí)驗(yàn)室檢查看似符合新生兒膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，白細(xì)胞升高，桿狀核粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比例升高，IL-6及CRP均明顯升高，但血、便及腦脊液等培養(yǎng)均無陽性發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥不同的是10例患兒血小板均有增高。Ferreira[10]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，變態(tài)反應(yīng)性炎癥時，在接觸過敏原后的18～24 h，IL-6及腫瘤壞死因子α呈持續(xù)增高的趨勢。Fretzayas等[11]報道，IL-6可能通過刺激肝臟，過量生成促血小板生成素而使骨髓巨核細(xì)胞增殖，從而造成血小板升高，并指出IL-6的升高可能提示變態(tài)反應(yīng)性炎癥。此外，IL-6也能誘導(dǎo)肝臟合成CRP[12]。本組患兒臨床癥狀在常規(guī)抗感染治療后無明顯好轉(zhuǎn)，住院1周內(nèi)確診牛奶蛋白過敏后，及時停用抗生素，并回避牛奶蛋白治療后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)趨于正常，故診斷CMPA，而非新生兒膿毒癥。這也與國內(nèi)外一些學(xué)者曾提出的血小板增多可能為CMPA的一個重要信號相符[6,13]。

3.3 新生兒CMPA的治療 CMPA缺乏特異性的治療方法，回避牛奶蛋白是最重要的治療措施，同時給予低過敏原性配方奶粉替代治療，以提供生長所需的能量及營養(yǎng)。部分水解蛋白配方奶粉或其他哺乳動物的乳汁不建議用于CMPA患兒[5]。由于新生兒飲食的特殊性，深度水解蛋白配方奶粉適用于大多數(shù)CMPA患兒，而對于非IgE介導(dǎo)CMPA的胃腸道疾病、生長發(fā)育障礙、嚴(yán)重CMPA、不能耐受深度水解蛋白配方奶粉者推薦使用氨基酸配方奶粉[14]。

綜上所述，對于以皮膚、消化系統(tǒng)癥狀為特點(diǎn)，血IL-6、CRP等炎癥指標(biāo)升高，而同時伴有血小板和嗜酸粒細(xì)胞增高，擬臨床診斷膿毒癥的新生兒，應(yīng)在不斷尋找感染證據(jù)、感染灶以及病原的同時，及時完善血牛奶蛋白特異性IgE檢查，并動態(tài)監(jiān)測患兒的血小板計數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和IL-6等指標(biāo)，做好鑒別診斷，避免誤診誤治及抗生素的濫用。回避牛奶蛋白并給予低過敏原性配方奶粉替代治療，是新生兒CMPA最重要的治療措施。

[1]Fiocchi A,Brozek J,Schünemann H,et al.World Allergy Organization (WAO)Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy(DRACMA)Guidelines[J].World Allergy Organ J,2010,3(4): 57-161.doi:10.1097/WOX.0b013e3181defeb9.

[2]陳靜,廖艷,張紅忠,等.三城市兩歲以下兒童食物過敏現(xiàn)狀調(diào)查[J].中華兒科雜志,2012,50(1):5-9.

[3]Allen KJ.Food allergy:is there a rising prevalence and if so why[J]? Med J Aust,2011,195(1):5-7.

[4]Venter C,Arshad SH.Epidemiology of food allergy[J].Pediatr Clin North Am,2011,58(2):327-349.doi:10.1016/j.pcl.2011.02.011.

[5]Koletzko S,Niggemann B,Arato A,et al.Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee Practical Guidelines[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2012,55(2):221-229.doi:10.1097/MPG.0b013e 31825c 9482.

[6]Meher S,Kakakios A,Frith K,et al.Food protein induced enterocolitis syndrome:16 year experience[J].Pediatrics,2009,123(3):e459-464.doi:10.1542/peds.2008-2029.

[7]中華醫(yī)學(xué)會兒科分會免疫學(xué)組.嬰兒過敏性疾病預(yù)防、診斷和治療專家共識[J].中華兒科雜志,2009,47(11):835-838．

[8]Boyce JA,Assa’ad A,Burks AW,et al.Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States:summary of the NIAID-sponsored expert panel report[J].Nutr Res,2011,31(1):61-75.doi:10.1016/j.nutres.2011.01.001.

[9]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組，《中華醫(yī)學(xué)會中華兒科雜志》編輯委員會.Protocol for diagnosis and treatment of neonatal septicemia[J].Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2003,41(12):897-899.

[10]Ferreira MA.Cytokine expression in allergic inflammation:systematic review of in vivo challenge studies[J].Mediators Inflamm,2003,12 (5):259-267.

[11]Fretzayas A,Moustaki M,Priftis KN,et al.Thrombocytosis as an overt sign of cow’s milk allergic proctocolitis[J].Allergol Immunopathol (Madr),2011,39(6):381-383.doi:10.1016/j.aller.2010.11.001.

[12]苗利輝,宋青,劉輝,等.白細(xì)胞介素-6對重癥急性胰腺炎早期判別預(yù)后的作用研究[J].2013,25(4):238-241.

[13]胡堅(jiān),趙津生.發(fā)熱并腹瀉1 d抽搐1次——牛奶蛋白過敏模擬膿毒癥臨床分析[J].中國實(shí)用兒科雜志,2012,27(1):73-75.

[14]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會.中國嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治循證建議[J].中華兒科雜志,2013,51(3):183-186.

（2014-03-14收稿 2014-04-17修回）

（本文編輯 李鵬）

Neonatal Cow’s Milk Protein Allergy with Sepsis Like Initial Symptom

LIU Yang，BA Shuang，ZHANG Chen，SONG Lili，SUN Chao，WANG Dan，GUO Jing Department of Neonate,Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300074,China

ObjectiveTo summarize the diagnosis and treatment in neonatal cow’s milk protein allergy(CMPA) with sepsis like initial symptom.MethodsCMPA patients with the sepsis like initial symptom(n=10)were selected in our hospital from July 2009 to December 2013.History data,clinical manifestation,laboratory results and the treatment outcome of them were retrospectively analyzed.ResultsAmong these 10 cases,6 have family history of allergy.Main clinical manifestations include skin,gastrointestinal symptoms and 1 case of anaphylactic shock.IgE mediated 6 cases with acidophilic cells count of(1.40±0.17)×109/L(5％);The rest 4 cases were not mediated by IgE,with acidophilic cells count of(0.71± 0.08)×109/L(0.02-0.03).Blood cultures were all negative;Blood leukocyte count is(24.5±3.3)×109/L;Rod nucleus granulocyte/neutrophils count is(0.161±0.035)×109/L;The platelet count is(655±39)×109/L;Blood interleukin(IL)-6 is 0.31-0.93 μg/L;C reactive protein(CRP)is 85-144 mg/L.All 10 cases were with extensively hydrolyzed formular or amino acid formular feeding.Then their clinical symptoms improved or disappeared significantly and the inflammatory indexes returned to normal.ConclusionIt is necessary to make the differential diagnosis between sepsis and neonatal CMPA，which is accompanied by increased platelet and acidophil.The most effective treatment of neonatal CMPA is hypoallergenic formular replacement therapy.

milk hypersensitivity；sepsis；infant,newborn；diagnosis,differential；cow’s milk protein allergy

R722.1，R593.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.017

天津市兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科（郵編300074）