睡眠呼吸暫停模式間歇低氧對心腦血管的影響

韓苗苗何 慶 施 遙馮 靖 陳寶元

綜述

睡眠呼吸暫停模式間歇低氧對心腦血管的影響

韓苗苗1何 慶2△施 遙2馮 靖3△陳寶元3

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特點是睡眠期間反復發生氣道阻塞導致間歇性低氧（IH）、高碳酸血癥、睡眠片段化和胸內壓改變。其中，IH與高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、心律失常、腦卒中、心衰和猝死等病理生理過程相關。OSA模式下IH會導致代謝調節異常、內皮功能障礙、系統性炎性反應、氧化應激反應及神經體液的變化，可增加心血管疾病的風險。本文主要描述了目前對IH導致各種心血管疾病的發病機制的理解。

睡眠呼吸暫停,阻塞性；缺氧；高血壓；動脈粥樣硬化；冠心??；心律失常,心性；卒中；猝死；心力衰竭；綜述；間歇低氧

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特點是睡眠期間反復發生氣道阻塞導致間歇性低氧（IH）、高碳酸血癥、睡眠片段化和胸內壓改變，影響2％的中年女性和4％的中年男性[1]。OSA模式下IH是多種心血管疾病的獨立危險因素，參與到各種心血管疾病的發病機制中，包括高血壓[2]、動脈粥樣硬化[3]、冠心病[4]、心律失常[5]、腦卒中[6]、心衰（HF）[7]和猝死[8]等。

1 高血壓

大量研究發現OSA模式下IH可造成神經系統、循環和血管因子、炎性介質和轉錄因子等的改變，促進高血壓的發生及發展。IH通過增強交感神經活性，增加腎上腺兒茶酚胺分泌，增強化學反射敏感性，減弱壓力反射使血壓升高[9]。慢性間歇低氧（CIH）能夠導致白天持續的交感神經興奮和血管變化，機制包括增強外周化學感受器敏感性和直接影響交感神經調節的中樞位點[10]。CIH增強頸動脈體化學感受器敏感性是激活交感神經系統的主要機制。Prabhakar等[9]的研究表明CIH可激活外周化學感受器，反射性增加交感神經系統活化和血管緊張素（Ang）Ⅱ生成，從而增強血管收縮活性。在IH環境下，循環和組織因子活性氧（ROS）、AngⅡ和內皮素（ET）-1能夠促進高血壓發生。ROS通過導致炎癥反應、血管內皮功能障礙、血管重建和血管收縮，造成高血壓。IH導致ROS生成增多，一氧化氮（NO）被消耗，NO生物利用度下降，血管舒張受損，進而血壓升高。有研究顯示CIH主要影響腎素-血管緊張素-醛固酮在血清、腎組織和腎小動脈的水平，與血壓水平密切相關[11]。ET-1是一種在血管和頸動脈體的血管球細胞表達的強烈的血管收縮肽。CIH時，缺氧誘導因子（HIF）-1啟動ET-1基因，誘導其在心肌和血管內皮等細胞的轉錄增加，CIH通過ET-1依賴性血管收縮促進高血壓進展[12]。

炎癥因子增多與血管損傷及高血壓相關，炎癥通過破壞血管內皮從而打亂內皮介導的血管舒張使血壓升高。核因子（NF）-κB、激活T細胞轉錄因子家族的核因子（NFATc）和HIF-1等轉錄因子參與IH誘導的炎癥反應和相關血管損傷，而且氧化應激和內皮功能障礙都可能是炎癥通路激活的結果。在細胞核中，NF-κB通過上調多種促炎因子轉錄介導炎癥和免疫反應，如炎性因子[白介素（IL）-6]和腫瘤壞死因子（TNF）-α]、趨化因子（單核細胞趨化蛋白-1）、表面黏附分子[細胞間黏附分子（ICAM）-1]和酶類[誘導性一氧化氮合酶（iNOS）、環氧合酶-2]。細胞和動物模型研究證明，IH可增強NF-κB和其下游產物的活性[2]。NFATc是另一個與IH小鼠模型發生高血壓相關的因素。研究證明，IH所致小鼠系統性高血壓與NFATc3在主動脈和腸系膜動脈激活有關[2]。IH還可以通過ROS生成激活NFATc。NFATc活化不僅在調節免疫和炎癥反應中起重要作用，在血管發育也同樣重要，它可維持血管平滑肌細胞（VSMC）的收縮表型并調節VSMC收縮性。HIF-1是一個結合低氧反應元素靶基因激活子的轉錄因子，通過增加促炎細胞生成參與炎癥反應，促進血管內皮生長因子（VEGF）的基因轉錄[13]。HIF-1對IH誘導高血壓的貢獻可能還涉及上調ET-1含量。

2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥，硬化斑塊形成的條件包括血管內皮損傷、系統性炎癥反應和血液動力學改變。內皮細胞完整是維護體內穩態和血管新生的重要因素，IH導致血管內皮功能受損是OSA患者動脈粥樣硬化發生發展的關鍵因素[1]。氧應激對血管環境干擾的積累導致血管內皮損傷，被認為是動脈粥樣硬化早期重要的發病機制。血管內皮損害的諸多危險因素都與內皮細胞凋亡相關。IH通過激活細胞死亡受體和線粒體依賴凋亡途徑促進內皮細胞凋亡。細胞因子、活化的血小板或被氧化的低密度脂蛋白也都是IH促進內皮細胞凋亡的介質。多形核白細胞（PMNs）能產生ROS并釋放白三烯和蛋白水解酶，從而直接誘導血管內皮損傷。PMNs凋亡是一個阻止炎癥反應的基本機制。IH通過上調NF-κB延遲PMNs凋亡以延長其功能壽命[14]。PMNs還可以增加促凝血性，這些都能促進內皮細胞損傷和功能障礙。此外，內皮微粒（EMPs）可使患者容易發生內皮損傷或動脈粥樣硬化[15]，而在OSA患者，IH導致的氧應激和炎癥反應促進EMPs釋放。

現在認為炎癥、氧化應激參與了動脈粥樣硬化的啟動和進展。近來關于探索動脈粥樣硬化和OSA的研究關注于轉錄因子NF-κB。Han等[16]研究表明，IH誘導氧化和炎癥應激的早期通過內皮細胞NF-κB和氧化苦參堿（Nrf2/HO）-1通路導致細胞凋亡加速。瘦素和脂聯素是由脂肪細胞分泌的調節代謝途徑的激素，兩者都被發現可通過抑制胰島素抵抗而在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。Reinke等[17]的研究顯示所有類型的缺氧均致瘦素水平升高。免疫激活是炎癥或免疫學機制導致動脈粥樣硬化的早期步驟。T細胞通過細胞因子的產生直接導致血管損傷，在動脈粥樣硬化和斑塊形成中扮演重要角色。在OSA患者，單核細胞和T淋巴細胞表達活化表型，導致黏附力、自由基和對內皮細胞的細胞毒性均增加[18]。

在OSA患者，另一個可能導致動脈粥樣硬化的因素是夜間反復發作的缺氧造成血液高凝狀態。IH暴露可以提高血清HIF-1α和促紅細胞生成素水平及紅細胞生成，從而導致血紅蛋白濃度和紅細胞比容增加，血黏度升高。另外，血小板在凝血過程中發揮重要作用，研究表明，CIH使血小板聚集加強，且血小板活性的加強程度與睡眠過程中氧去飽和的加重相關[19-20]。再者，已知EMPs對凝血有直接影響，當頸動脈內膜切除術除去動脈粥樣硬化斑塊時，EMPs促進斑塊形成和蔓延從而增加血栓的形成[21]。

3 冠心病

CIH使心肌梗死更易發生[22]，一方面，IH造成的冠狀動脈粥樣硬化在OSA患者發生冠心病中發揮重要作用；另一方面，冠脈血流和心肌收縮解偶聯引發心肌缺血，造成OSA患者發生冠心病。

導致冠狀動脈粥樣硬化的危險因素有：血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病和糖耐量異常、肥胖，以及OSA、血同型半胱氨酸增高、病毒衣原體感染等?，F有研究已經證明了IH可以導致高血壓、血脂異常、糖尿病和糖耐量異常，從而間接導致冠心病的發生。研究表明，血同型半胱氨酸增高是動脈粥樣硬化和心血管疾病的一個獨立危險因素[23]。對OSA患者的研究顯示OSA患者組血清同型半胱氨酸水平高于空白對照組[24]。另外，IH可以導致動脈粥樣硬化。暴露于IH的小鼠主動脈內膜-中膜厚度增加并出現斑塊[9]。而且，ET-l升高可以促進心肌及血管收縮、冠狀動脈痙攣、血管平滑肌細胞增殖等，引起動脈粥樣硬化斑塊的破壞，進一步引發白細胞黏附，加快動脈粥樣硬化進展和促進急性冠脈綜合征的發生。正常情況下，呼吸暫停后期心率增快、血壓升高，心肌氧需求量最大，而心肌對缺氧的耐受能力有限，為了適應增大的氧需求量，冠脈血流量會相應增大，此即血流-代謝偶聯。在OSA患者此偶聯被破壞，可能是冠狀動脈血管內皮損傷導致的[25]。

4 心律失常

呼吸暫停誘導的缺氧對房性和室性心律失常起強大的刺激作用，IH時重復的氧化應激可能促進心肌重構而導致房顫[22,26]，嚴重的血氧不足事件會導致室性異位搏動，重復的缺血性損害能導致急性血液動力學應激，進而促進心室纖維化，或促發睡眠中的室性心律失常和猝死。此外，伴隨于IH的自主神經系統的激活和氧化應激增加，可能導致心臟細胞損傷和心肌興奮性改變。這些改變都能導致心臟節律變化。OSA模式下IH促進動脈血栓形成，同時在升高房顫腦血管并發癥和心源性猝死的風險發揮重要作用[26]。因此，觀察到有夜間心律失常發作的患者應考慮評估可能存在的OSA[5]。

5 腦卒中

眾所周知，腦卒中是全球死亡第二大原因，也是導致終身殘疾的首要原因。在OSA患者，不僅腦卒中患病率增加，而且預后也更嚴重[6]。研究表明，OSA是腦卒中的潛在原因，它可以通過導致高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、心房纖顫等危險因素而造成腦卒中[27]。IH導致腦卒中的潛在機制包括腦血流量減少和自動調節能力下降。

OSA模式下IH往往在早期即導致頸動脈粥樣硬化，出現頸動脈狹窄，從而造成腦血流量降低。OSA模式下IH導致腦血管病風險增高還可能與凝血功能障礙、血漿黏度升高以及血小板增殖相關。由于長期反復低氧，OSA患者紅細胞生成素分泌增加，導致繼發性紅細胞增多和血液黏滯度增高；同時，在IH導致的慢性炎癥反應刺激下，紅細胞比容水平升高，血小板聚集性顯著增強，這些血液成分改變使血液黏滯度顯著升高并易導致血栓形成，導致腦血流量下降[19]。當腦動脈壓在60～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）變化時，腦血管系統的自動調節能維持腦血流量在一個恒定值，這有助于保持腦組織環境平衡[28]。OSA模式下IH應激可能使腦血管對低灌注和高碳酸血癥反應力下降，從而導致腦卒中。

6 心衰與猝死

一般來說，在睡眠期間心率和血壓的平均水平比清醒的時候低，因為睡眠是心血管放松的時期[7]。睡眠呼吸暫停打斷了這種放松，從而造成各種心血管不良后果，OSA模式下IH引起氧化應激，產生ROS，并引發炎癥反應，然后促進血管內皮損傷和動脈粥樣硬化，因此發生心肌缺血和冠心病[29]，心肌缺血和心臟炎癥途徑激活可以導致房性和室性心律失常，所有這些都可以促進HF的發生和發展[7]。OSA模式下的缺氧還可能直接影響心臟功能[7]。IH誘發心血管事件與化學反射增加、壓力反射減弱相關，導致交感腎上腺功能亢進、近端組織重建、早期血流動力學改變，并使外周血管敏感性下降；在反復呼吸暫停患者及CIH動物模型均表現出交感神經活性提高和血漿兒茶酚胺水平升高[9]。交感神經活性增強使心衰患者的死亡風險增加，可能與導致心臟β腎上腺素能受體脫敏、肌細胞損傷與壞死及高血壓有關；減弱心臟迷走神經增快心率及減少高頻心率變異性的活性，也可能導致心律失常和死亡風險增加[7]。另外，IH上調TNF-α、IL-6和腦利鈉肽的mRNA表達，增加超氧化物生成，誘導心肌細胞肥大、核畸形、線粒體變性和間質纖維化[30]；從而，左心室收縮功能障礙，導致HF。在一般人群中，心源性猝死在早上6點和中午12點之間發生最頻繁；相比之下，OSA患者心源性猝死通常發生在晚上。心肌梗死和心律失常都是OSA患者夜間猝死的原因。因此，OSA可以通過導致心肌缺血和心律失常而引發睡眠期間猝死。結合以上討論，由于OSA模式下IH可以引起心肌缺血[22]和室性心律失常[5]，OSA模式下IH與心源性猝死風險增加相關，尤其是在晚上。夜間發作心肌梗死的患者可能有潛在的睡眠呼吸暫停，應該進行篩查。

綜上，IH是OSA的主要病生理特點。IH觸發氧化應激、系統炎癥和交感神經激活導致代謝調節異常、內皮功能障礙及神經體液的變化等多種機制導致各種心血管疾病的發生和進展。

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（2014-02-08收稿 2014-05-08修回）

（本文編輯 李國琪）

The Impact of Intermittent Hypoxia from Obstructive Sleep Apnea on Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases

HAN Miaomiao1,HE Qing2△,SHI Yao2,FENG Jing3△,CHEN Baoyuan3
1 Department of Endocrinology,Tianjin Xiqing Hospital,Tianjin 300380,China;2 Department of Endocrinology, 3 Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Tianjin Medical University
△

E-mail:zyyhxkfj@126.com

Obstructive sleep apnea(OSA)is characterized by repeated intermittent hypoxia(IH),hypercapnia,sleep fragmentation and intrathoracic pressure change.IH is related to the clinical pathophysiological processes of hypertension, atherosclerosis,coronary heart disease,arrhythmia,stroke,heart failure and sudden death.IH from OSA can lead to metabolic dysregulation,endothelial dysfunction,systemic inflammation,oxidative stress and the change of nerve body fluids,which has been shown to increase the risk of cardiovascular diseases.This study mainly describes the pathogenesis of IH leading to the various cardiovascular diseases.

sleep apnea,obstructive;anoxia;hypertension;atherosclerosis;coronary disease;arrhythmias,cardiac; stroke;death,sudden;heart failure;review;intermittent hypoxia

R54，R743

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.028

國家自然科學基金資助項目(81170740,81270144, 30800507)；天津市自然科學基金資助項目(043607911)；天津市科技支撐計劃資助項目(09ZCZDSF04500)

1天津市西青醫院內分泌科（郵編300380）；2天津醫科大學總醫院內分泌科，3呼吸科

△審校者及通訊作者 E-mail:zyyhxkfj@126.com