代謝綜合征與三陰性乳腺癌關系的研究進展

田 垚 王 毅 朱科云 汪百川 曹旭晨

代謝綜合征與三陰性乳腺癌關系的研究進展

田 垚 王 毅 朱科云 汪百川 曹旭晨△

代謝綜合征（MS）、乳腺癌是女性常見疾病，三陰性乳腺癌（TNBCs）是近年來備受關注的乳腺癌的一個類型。MS的重要組分向心性肥胖、高血糖、高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）增加了TNBCs的患病風險。MS的常見生物標志物胰島素、脂聯素和瘦素等在乳腺癌特別是TNBCs的發生發展中起到重要作用。胰島素樣生長因子-ⅡmRNA結合蛋白3(IMP3)是一種癌胚蛋白，可能是TNBCs浸潤性癌新的生物標志物。本文對MS與TNBCs關系的研究進展進行綜述。

代謝綜合征X；乳腺腫瘤；胰島素；瘦素；脂聯素；胰島素樣生長因子-Ⅱ；綜述；三陰性乳腺癌

隨著人們生活節奏和生活方式的改變，代謝綜合征（MS）已成為危害人類健康的重要疾病群。Zhou等[1]報道MS在成人（≥20歲）中的發生率達19.5％，在女性中的發生率達18％，其快速增長導致心腦血管病大大增加。乳腺癌是中老年女性的常見疾病，其發生率為32.43/10萬[2]，其中三陰性乳腺癌（TNBCs）占12％～24％。TNBCs近年來備受學者關注，臨床研究表明大多數TNBCs患者患有MS，MS部分相關指標對TNBCs具有直接影響[3]。探討MS各組分和細胞內及細胞間信號對TNBCs的影響，有助于TNBCs防控，本文就MS 與TNBCs發生發展的關系進展綜述如下。

1 MS與TNBCs

TNBCs是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達均陰性的一種特殊類型的乳腺癌，其生物學特性與基底細胞樣型乳腺癌相似，但二者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，偏差可達30％。TNBCs侵襲性、腫瘤大小及組織學分級均高于其他乳腺腫瘤的平均值，患者無病生存率較低且預后較差，目前尚缺乏針對性治療手段[4]。

MS也稱抗胰島素綜合征，是多種代謝成分異常聚集的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，其主要包括腹部肥胖（向心性肥胖）、胰島素抵抗、高血壓、高甘油三酯血癥和高密度脂蛋白膽固醇降低（低HDL-C），是心腦血管病發病的主要危險因素[5]。此外，MS也是乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌等多種癌癥發生的危險因素，但目前MS影響癌癥發生的具體機制尚不明確，普遍認為是多因素互相干預所致，包括慢性炎癥狀態下循環中腫瘤相關標志物（如瘦素、白細胞介素6和腫瘤壞死因子-α等）含量升高，高胰島素血癥下胰島素樣生長因子（IGF）-Ⅰ的生物可利用濃度增加，飲食攝入精制碳水化合物和飽和脂肪酸的增加，遺傳易患性以及循環內源性雌激素的增加等[6]。

MS國內外的診斷標準不完全一樣，我國目前主要采用2007年中國成人血脂異常防治指南關于MS的定義修訂和2005年國際糖尿病聯盟（IDF）建議，國外多采用美國國家膽固醇教育計劃（2005NCEP/ATP3）和美國臨床內分泌學家協會（AACE2003）的定義。一項對176例乳腺癌患者的調查報告顯示，在使用2005NCEP/ATP3評估標準時，TNBCs與非TNBCs患者MS的患病率分別為58％和37％；使用AACE2003標準時，TNBCs與非TNBCs患者MS的患病率分別為52％和34％，均提示MS與TNBCs的患病率密切相關[3]。

2 MS各組分與TNBCs的關系

2.1 糖尿病與TNBCs 美國一項大規模前瞻性研究表明，2型糖尿病（T2DM）可增加絕經后婦女患乳腺癌的風險，并發現該效應獨立于年齡、肥胖以及生育因素[7]。T2DM及胰島素抵抗與乳腺癌發病率的升高有關，T2DM女性患者比非糖尿病患者患乳腺癌的風險高20％，然而有關T2DM與TNBCs的相關研究較少，近期研究表明，在TNBCs中T2DM的患病率與乳腺癌其他亞型相比無明顯差異，并且T2DM不會影響TNBCs患者的預后[8]。

2.2 高血壓及血脂異常與TNBCs 近年來，高血壓及血脂異常與乳腺癌患病風險關系的流行病學研究較多。Kitahara 等[9]在對1 189 719例韓國人所有癌癥發病率的統計中發現，總膽固醇升高與婦女患乳腺癌的風險呈正相關。高血壓患者多伴有向心性肥胖、糖尿病及低脂聯素水平，目前有較多研究認為高血壓可輕度增加乳腺癌的患病風險。有研究顯示其可使婦女患乳腺癌的風險增加23％，然而在調整體質指數（BMI）等干擾因素后，乳腺癌患病風險的升高并不顯著。故高血壓是否可導致乳腺癌患病風險的升高仍需大樣本前瞻性研究進一步證實。此外，有研究表明，高血糖、高甘油三酯血癥及低HDL-C組TNBCs的發病率與對照組差異具有統計學意義，提示高血糖、高甘油三酯血癥及低HDL-C可能與TNBCs發病相關[3]。但目前尚少見報道說明高血壓與TNBCs患病直接相關。

2.3 肥胖與TNBCs 肥胖可使絕經后婦女患乳腺癌的風險增加，減輕體質量可降低此風險，而絕經期前婦女患乳腺癌的風險與BMI呈負相關。研究表明，TNBCs患者中約有50％為肥胖者（BMI≥30 kg/m2），而非TNBCs患者中肥胖者只占36％，提示肥胖與TNBCs發病有關[10]。一項針對種族與TBNCs預后的研究表明，TNBCs患者中BMI較高者的5年無病生存率低于BMI較低者，而復發率則高于BMI較低者，提示肥胖與TNBCs預后不良有關[11]。

3 MS相關指標與TNBCs的關系

3.1 胰島素與TNBCs 胰島素可直接促進TNBCs腫瘤的生長，并與TNBCs的預后相關。研究表明，胰島素、血清葡萄糖水平與乳腺癌死亡率呈正相關，胰島素源分泌標志物血清C肽濃度的增加可使乳腺癌死亡風險升高35％，提示高血糖癥和高胰島素血癥與乳腺癌患者預后不良有關[12]。胰島素可減少球蛋白與IGF-Ⅰ結合，并增加血液中睪酮、雌激素及IGF的濃度，其中胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）在TNBCs中高表達，其可通過SPHK1信號通路介導，增強表皮生長因子受體（EGFR）信號轉導，進而促進TNBCs細胞生長，此外，抑制EGFR及SPHK1的表達也可能會對TNBCs的治療有所作用[13]。胰島素還可抑制性激素結合球蛋白（SHBG）的產生，并提高IGF-Ⅰ在血液中的水平，IGF-Ⅰ具有較強的促有絲分裂和抗凋亡作用，其過度表達能顯著促進腫瘤生長[14]。研究表明，IGF受體在TNBCs的7個細胞系中均有所表達，其表達水平與在其他乳腺癌亞型中類似[15]。體外研究表明，二甲雙胍可抑制TNBCs細胞的增殖；在小鼠體內實驗表明，注射TNBCs細胞前加入二甲雙胍，可明顯降低TNBCs的發病率[16]。然而，二甲雙胍抑制腫瘤生長的具體機制尚不明確，其可能僅作為一般生長抑制劑，具有降低血清胰島素水平的作用或者可直接降低體質量。胰島素以及C肽濃度的升高是否為患TNBCs的危險因素仍有待進一步研究。

3.2 瘦素與TNBCs 瘦素主要由脂肪組織合成分泌，是肥胖基因的產物，較高的瘦素循環水平與肥胖癥有關。MS患者瘦素水平增高。研究表明，瘦素與乳腺癌的患病風險呈正相關，脂肪細胞中瘦素mRNA的表達與其在腫瘤細胞中的表達類似，乳腺上皮細胞中瘦素過表達可通過細胞增殖途徑（MAPK、STAT3及cyclinD1途徑）、血管生成[血管內皮生長因子（VEGF）]、細胞凋亡（p53及caspase9凋亡因子）、細胞周期調控（p21蛋白）及細胞存活（AKT）等機制促使腫瘤的發生[17]。Saxena等[18]通過TNBCs細胞系實驗證明，瘦素可直接提高IGF-Ⅰ受體的活性，而IGF-Ⅰ也可通過磷酸化提高瘦素受體的活性，瘦素與IGF-Ⅰ間的互惠作用可使EGFR表達上調，進而促使TNBCs細胞增殖并發生遷移。此外，約70％的TNBCs過度表達EGFR，在已加入瘦素和IGF-Ⅰ的乳腺癌細胞株中加入EGFR抑制劑后發現，乳腺癌細胞的侵襲性受到抑制，提示EGFR抑制劑可能在治療TNBCs中發揮作用。在測試EGFR抑制劑對TNBCs治療功效的試驗中，使用西妥昔單抗與伊沙匹隆、順鉑、卡鉑或紫杉醇等聯合用藥方案，12例轉移性TNBCs患者每周應用紫杉醇與西妥昔單抗聯合方案或多西他賽與西妥昔單抗聯合方案，隨訪的11例中有9例表現出乳腺腫瘤轉移性降低，進一步提示EGFR抑制劑可對TNBCs的治療產生作用[19]。正常機體必須保持瘦素和脂聯素水平平衡，以維持細胞和組織間穩態。

3.3 脂聯素與TNBCs 脂聯素是由脂肪組織分泌的蛋白質，其表達水平與肥胖呈負相關，可通過抑制雌二醇對乳腺癌細胞的刺激發揮抗癌作用。MS患者脂聯素水平降低。研究表明，在絕經后未應用雌激素治療、低血雌二醇濃度的亞組中，脂聯素水平與乳腺癌的患病風險呈負相關，在控制BMI的情況下，女性體內脂聯素濃度的增加可有效降低乳腺癌的患病風險[20]。低脂聯素水平與乳腺癌發生之間的具體作用機制可能包括：與胰島素、瘦素間相互作用；抑制巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α的活性；與成纖維細胞生長因子及血小板衍生生長因子-β多肽相結合；抑制核因子κB活性；加速血管的生成。Oh等[21]研究發現，脂聯素可在ER-、PR-乳腺腫瘤中發揮作用，而在ER+、PR+乳腺腫瘤中卻不能發揮作用，提示脂聯素與TNBCs相關。脂聯素可在ER-乳腺癌細胞株中表現出抗細胞增殖作用，而其是否能夠誘導乳腺癌細胞凋亡，可能與特定的乳腺癌細胞株及脂聯素持續作用的時間有關。然而，另有研究表明，脂聯素的表達水平與TNBCs的預后無關，其在乳腺癌包括TNBCs中的作用仍有待研究[22]。

多種信號轉導途徑可將MS與乳腺癌聯系起來，包括IGF、瘦素、脂聯素及血管發生過氧化物酶體增殖物激活受體等[20]。TNBCs具有特定的信號轉導途徑，包括VEGF、蛋白酶、Hedgehog以及Notch信號通路等。從分子水平了解MS 對TNBCs細胞內及細胞間信號的影響十分重要。近期發現了新的TNBCs浸潤性癌生物標志物，IGF-ⅡmRNA結合蛋白3(IMP3)，是一種癌胚蛋白，其表達與腫瘤侵襲性增強和總生存率降低有關，IMP3的表達受雌激素受體β（ERβ）及其配體3βA-二醇調控，EGFR可誘導IMP3轉錄表達，而ERβ可抑制EGFR的轉錄作用。在TNBCs中，ERβ表達陰性，EGFR的表達增高，使TNBCs表現出侵襲性強預后較差的特性[23]。

目前，對TNBCs的研究相比于其他乳腺癌亞型仍較少，但越來越多的研究表明MS及其各組分與TNBCs的發生及預后有關，改變生活方式包括控制飲食、增加微量元素的攝入、減少飲酒及進行適度的體力活動，對控制MS及降低TNBCs發病率和復發風險具有重要作用[24]。

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（2014-05-29收稿 2014-06-16修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Research Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Triple-Negative Breast Cancer

TIAN Yao,WANG Yi,ZHU Keyun,WANG Baichuan,CAO Xuchen△
Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin Medical University, Tianjin 300060,China
△

E-mail：cxc@medmail.com.cn

Metabolic syndrome(MS)and breast cancer are common diseases of women.Triple negative breast cancer (TNBCs)is one type of breast cancer,which is of much attention in recent years.Important components of MS include central obesity,high blood sugar,high triglycerides and low level of high-density lipoprotein(HDL-C),which increased the incidence risk of TNBCs.Common biomarkers of MS including insulin,adiponectin and leptin play an important role in the occurrence and development of breast cancer,especially TNBCs.Insulin-like growth factor-IImRNA binding protein 3(IMP3, an oncofetal protein)may be TNBCs’new invasive cancer biomarkers.In this paper,the research progress on the relationship between MS and TNBCs is reviewed.

metabolic syndrome X;breast neoplasms;insulin;leptin;adiponectin;insulin-like growth factorⅡ; review;triple-negative breast cancers

R737.9

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.030

天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心；天津市“腫瘤防治”重點實驗室；乳腺癌防治教育部重點實驗室（郵編300060）

△通訊作者 E-mail：cxc@medmail.com.cn