乳腺癌轉化醫學新理念——從基礎研究到臨床應用

謝曉冬，郭 放 ，韓雅玲

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。據美國2014年最新統計，其發病人數為232 670例，發病率位居女性惡性腫瘤首位;死亡人數為40 000例，病死率僅次于肺癌，位居次席［1］。中國是乳腺癌發病率增長較快的國家之一，在城市女性中發病率僅次于宮頸癌，位居第二位［2］。近年來我國乳腺癌發病率逐年增高，現已成為城市人口死亡率增長最快的癌癥，且發病年齡呈年輕化趨勢，防控形勢極為嚴峻。隨著醫學基因檢測技術和現代分子生物學的發展，人們對乳腺癌的發病機理、預防方法和治療手段等有了更深層次的認識，同時在此基礎上研制新藥并探索新方法，將其在臨床推廣應用，因而從基礎到臨床的“轉化性研究新理念”應運而生，在近年學術年會上多次成為研究和談論的熱點［3］。

本課題組進行了乳腺癌微轉移基因篩查，包括探索血管內皮生長因子家族(VEGFs)、人乳腺珠蛋白基因(hMAM)、乳腺上皮粘蛋白(small breast epithelial mucin，SBEM)、轉移黏附基因(MTDH)和細胞周期素G1(cyclin G1)等在乳腺癌形成和發展過程中的重要作用［4-8］。同時開展乳腺癌術后患者生活質量評估，將基礎研究與臨床應用相結合，提升了乳腺癌的診斷準確率和治療有效率。本文從轉化醫學角度闡述乳腺癌基礎研究到臨床應用的轉化過程，分別從基因分型指導臨床診治、微轉移篩查預測患者預后和生活質量評估改善患者生存質量三個方面進行分析探討，初步認識乳腺癌轉化醫學新理念。

1 基因分型指導臨床診治

經臨床驗證，乳腺癌是一種異質性較強的惡性腫瘤，它在組織形態、免疫表型和生物學行為等方面差異極大，表現為雖然具有相同的病理分期，但臨床療效和預后可能差異較大［9］。目前，人們從基礎研究中發現一些特定的分子受體(如ER、PR、HER-2和Ki-67)對預測乳腺癌的復發轉移風險及診治效果具有重要意義，并在臨床上通過基因芯片技術和免疫組織化學方法對其聯合檢測，根據設定的標準將乳腺癌劃分為4類特定的分子亞型，見表1，具有指導臨床診治的重大價值［10］。不同分子亞型的乳腺癌患者臨床治療手段不同，Luminal A型僅適用于以他莫昔芬、依西美坦等藥物為代表的內分泌治療，而Luminal B型患者需要在內分泌治療基礎上聯合化療，其中HER-2陽性患者還應聯合曲妥珠單抗治療。在HER-2過表達型乳腺癌治療方面，常規化療基礎上加用曲妥珠單抗不僅可改善客觀緩解率(ORR)和中位無進展生存期(PFS)，同時可提高總生存率(OS)［11-13］。目前，曲妥珠單抗聯合化療已成為HER-2陽性乳腺癌的一線治療標準，H0648g、M77001、CHAT等多項研究相繼證實曲妥珠單抗能為患者帶來更長的生存期和更好的生活質量［14-16］。Basal-like(基底樣)型乳腺癌與三陰乳腺癌類似且部分重疊，約占全部乳腺癌的10% ～15%，預后差，5年生存率不到15%。其多見于絕經前年輕患者，易出現內臟轉移和腦轉移。由于基因受體表型均為陰性，因此常規內分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療療效甚微，治療上主要以蒽環類化療為主，療效較差且易出現耐藥［17-18］。基于以上概述，乳腺癌基因分型在指導臨床診治方面取得了重要突破，這是將基礎研究轉化為臨床應用的典型案例，強調了轉化研究的重要意義，但對于特殊亞型的患者，探索性轉化研究仍在繼續。

2 微轉移篩查預測患者預后

乳腺癌是一種全身性疾病，其中乳腺癌細胞的全身播散和轉移是引起死亡的主要原因［19］。乳腺癌在早期即可發生微轉移，微轉移是乳腺癌發生播散和轉移的根源，是獨立的不良預后因素。因此早期檢測出微轉移的存在，對乳腺癌的早期診斷、治療以及提高生存率至關重要，故以 VEGFs、hMAM、SBEM、MTDH和cyclin G1為研究重點，探索乳腺癌微轉移的發生、形成機制和干預、預測方法。本文主要對SBEM和cyclin G1的研究進展進行概述，為后續文章拋磚引玉。

表1 乳腺癌的基因分子分型

2002年，SBEM首次由Miksicek等報道，利用表達序列同位素標記技術和基因表達序列分析，其為一種低分子量的唾液酸糖蛋白，僅在乳腺和唾液腺組織中表達，具有高度特異性［20］。Skliris等［21］應用組織芯片技術發現SBEM能夠鑒別預后較差的特定類型的乳腺癌患者，被認為是一個較好的乳腺癌候選分子標志物。而cyclin G1基因見于1993年，由Tamura等在鼠成纖維細胞中尋找新的Src家族成員過程中發現，定位于染色體5q32-q34區域，其通過與MDM2、PP2A等分子相互作用，參與了細胞多種生物學過程［22］。此外，研究發現它與抑癌基因p53關系密切，兩者相互結合可形成交互負反饋調節，提示該分子的異常表達可能在腫瘤發生發展中起到了重要作用［23］。上述基因的基礎研究為人類了解乳腺癌的本質提供了可靠數據，為探尋新的藥物治療靶點提供了研究方向，為開啟乳腺癌轉化研究提供了理論基礎，臨床應用前景廣闊。

3 生活質量評估改善患者生存質量

隨著科學的發展、醫療技術的進步，乳腺癌病死率顯著降低，長期生存的乳腺癌患者大幅增加。人們對健康的要求不斷提高，患者不僅關心疾病能否治愈，同時也注重自身生活質量，這已成為臨床診治的關注熱點［24］。由于生活質量是一種生命狀態及治療效果的評價技術，一定程度上影響了醫療決策的選擇、藥物效應的評價及患者病情的預后，因此如何對其進行合理有效評估一直是醫學界的熱議話題。目前，國內外關于生活質量的評估大多應用調查問卷、自我測評的模式，但獲得的信息相對局限，準確性和真實性不佳［25-27］。宋樹璽等將通過查閱的大量文獻，自制涵蓋患者本人、配偶和主治醫生的三方調查問卷，首次提出多途徑、多角色進行生活質量調查問卷的評估模式，研究結果值得期待。

轉化醫學作為一個新名詞，1996年首次見于《Lancet》雜志，它作為基礎研究到臨床應用的連接紐帶，在醫學科研領域發揮著愈加重要的作用。人們利用現有技術可將基礎研究成果轉化為臨床應用的產品，同時進行合理的臨床觀察有助于人們更好的認識疾病本質，從而進行更優化的實驗設計來促進基礎研究，最終促進醫學的發展，實現醫療診治水平的提高。

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