對比三陰和HER-2陽性乳腺癌新輔助化療中病理完全緩解率的薈萃分析

章國晶，劉兆喆，徐 龍，郭 放，張冠中，韓雅玲，謝曉冬

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)［1］和人表皮生長因子受體 2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性乳腺癌是乳腺癌中生物學行為極其特殊的兩個亞型，前者以雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2表達均陰性為特征，約占所有乳腺癌的15%［2-3］，后者以ER、PR陰性以及HER-2過度表達為特征，占所有乳腺癌的20%［4-5］。TNBC因浸潤性較強易發生遠處器官轉移，HER-2陽性乳腺癌則易發生淋巴結轉移并可降低ER的表達，增加對激素治療的耐受性，故這兩類乳腺癌均與不良預后相關［6-8］。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)在乳腺癌的系統治療中得到越來越廣泛的應用，研究者發現TNBC對NAC具有高化療敏感性，通常情況下較其他類型乳腺癌更易獲得病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率，是乳腺癌中pCR率最高的亞型［9］。然而，近年發表的一些文獻顯示TNBC在NAC中獲得的pCR率波動幅度極大［10-11］。同時，在部分研究中，HER-2陽性患者獲得的pCR率高于包括TNBC在內的其他乳腺癌［12］。乳腺癌分子分型對NAC療效的預測作用可直接提示患者的預后并指導臨床治療策略制定。此薈萃分析通過比較TNBC組和HER-2陽性組乳腺癌患者在NAC中獲得的pCR情況，評估這兩種乳腺癌亞型在NAC中的化療敏感性，為循證醫學提供更為確切的數據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 應用計算機檢索PubMed和Cochrane Collaboration數據庫。TNBC的概念于2006年正式為學界所接受［13］，故PubMed上的檢索時間限定為2006年1月—2011年12月。在PubMed中的檢索詞如下:(breast cancer)AND(neoadjuvant)AND(pathological complete response)，上述檢索詞的同義詞 breast carcinoma、preoperative、pathologic response、pathological complete remission 與之并列檢索。所有納入文獻均為已出版的英文文獻。同時，我們檢索Cochrane Collaboration數據庫中對比TNBC與HER-2陽性乳腺癌新輔助化療pCR率的隨機對照臨床試驗。

1.2 納入標準 ①文獻報道的病例經病理證實為乳腺癌;②患者在接受NAC治療前未接受手術、放療、內分泌治療及其他任何抗腫瘤的化學藥物治療;③患者病理分期為T1～4、N0～4、M0或Ⅰ-Ⅲ期;④患者激素受體類型以及HER-2狀態經免疫組化(immunohistochemical，IHC)、熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，FISH)或原位雜交(in situ hybridization，ISH)技術得到確認;⑤文獻中提供TNBC和HER-2陽性乳腺癌組的總人數、獲得pCR人數。

目前TNBC尚缺乏系統的分子靶向治療手段，對于在TNBC組NAC方案中加入分子靶向藥物的文獻，我們將其納入，但只提取接受化學藥物治療組的病例信息以避免不同種類治療造成的異質性。

1.3 質量評價和數據提取 對隨機對照臨床試驗的質量評價參照Jadad等［14］提出的方法。對預后研究的質量評價，目前尚無統一的標準，本研究根據Hayden等［15］于2006年制定的預后研究質量評價標準，從以下6個方面評價研究質量:研究對象、減員偏倚、預后因素測量、結果測量、混雜因素測量和統計學分析，其中0～1、2～3、4～6個方面敘述不詳的文獻質量評價分別為高、中、低。在納入文獻中提取以下數據:第一作者姓名、出版年月、NAC方案、病例的TNM分期以及TNBC和HER-2陽性組的pCR情況。

1.4 統計學方法 應用相對危險度(RR)和95%置信區間(CI)評估NAC中TNBC組和HER-2陽性組患者獲得pCR率。在異質性較小的情況下，對各個研究數據應用固定效應模型進行合并和評估，否則應用隨機效應模型合并數據。所有納入文獻根據樣本量的大小進行加權，異質性由q檢驗和卡方檢驗完成，q檢驗P＜0.05或卡方檢驗Ⅰ2＞50%時認為異質性明顯。潛在的發表偏倚用倒漏斗圖和失安全系數來檢測，納入文獻數量＞5篇的分析中同時應用倒漏斗圖和失安全系數顯示RR與pCR率之間的關系，納入文獻數量＜5篇的分析則只應用失安全系數檢測。

森林圖和倒漏斗圖均由Review Manager(version 4.2.2 for Windows;Cochrane Collaboration，Oxford)軟件制作所得。失安全系數通過MIX(version 1.7 for Windows;BMW Medical Research Methodology 2006)軟件計算。

2 結果

2.1 納入文獻 PubMed和Cochrane Collaboration中檢索結果分別為591和42篇文獻，排除29篇重復文獻，計算機檢索結果為604篇文獻。通過閱讀文獻的標題和摘要，我們分別排除了232和217篇與本研究相關性較小的文獻，并進一步分析其余155篇文獻的全文，最終納入11篇文獻［16-26］。Bauer等［27］報道一項TNBC應用NAC的回顧性研究，由于在治療方案中合并應用了放療，為降低Meta分析的異質性，未將此研究納入。在納入文獻的參考文獻中沒有找到符合納入標準的新文獻。

2.2 納入文獻的主要特點 11篇納入文獻同時提供了TNBC組與HER-2陽性組患者獲得pCR的情況，發表時間從2007—2012年，其中隨機性臨床試驗2項，預后性研究9項，總數量為1076例，包括TNBC 577例及HER-2陽性499例，二組平均pCR率分別為28.2%與20.0%。在納入本研究的文獻報道中，除了個別樣本量較小的研究，TNBC患者在不含分子靶向藥物的NAC方案中獲得pCR比率波動于17.0% ～48.3%(保留小數點后一位)之間，HER-2陽性乳腺癌患者獲得pCR比率則波動于5.3% ～22.6%。納入文獻的主要特點見表1。

2.3 TNBC與HER-2陽性患者pCR率的比較 應用RR對比TNBC組與HER-2陽性組的pCR率，由各文獻數據所得的個體RR值為0.87～11.40(圖1)，總體合并RR值為1.62，95%置信區間(confi-dence interval，CI):1.30 ～2.03。文獻之間未發現明顯異質性(Ⅰ2=15.9%，χ2=11．88，P=0．29)，故使用固定效應模型。漏斗圖見圖2，各點大致均勻分布于垂直線兩側，左下角出現空缺，提示可能存在潛在的發表偏倚，但發表偏倚并不明顯。失安全系數計算結果為63，數值較大，提示無確切證據證實發表偏倚的存在。綜合漏斗圖與失安全系數的結果，說明所納入文獻無明顯發表偏倚。其中5篇文獻提供了未接受曲妥珠單抗治療的HER-2陽性患者的pCR率，應用RR將TNBC組pCR率與其對比，個體RR值波動于1.55～11.40(圖3)，總體合并RR為2.40，95%CI為1.55～3.70。根據異質性檢驗結果:Ⅰ2=21.1%、χ2=5．07、P=0．28，文獻間無明顯異質性，故應用固定效應模型。失安全系數38，提示文獻無明顯發表偏倚。

表1 三陰和人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助化療中病理完全緩解率的Meta分析納入文獻的主要特點

圖1 三陰乳腺癌與人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比分析森林圖

3 討論

NAC近年來廣泛地應用于乳腺癌的系統治療，不僅可降低腫瘤分期，使部分需要全乳腺切除的病例有機會接受保乳手術治療，同時在增強腫瘤組織化療反應率方面具有顯著的治療效力，提示不同組織分型和病理狀態的乳腺癌個體對化療藥物的敏感性和反應率，指導了術后治療方案的選擇［28-30］。

目前TNBC尚缺乏行之有效的分子靶向治療藥物，而HER-2陽性乳腺癌則對曲妥珠單抗、lapatinib及其他相關分子靶向藥物具有潛在的敏感性。在部分有關NAC的報道中，HER-2陽性組患者獲得最高的pCR率，高于包括TNBC在內的其他類型乳腺癌。在本研究中，11篇文獻將HER-2陽性組與TNBC組患者的pCR率進行了對比，發現TNBC組獲得pCR的病例數量較HER-2陽性組高62%。臨床試驗證實相比單純細胞毒性藥物組成的NAC方案，聯合應用曲妥珠單抗可明顯提高HER-2陽性患者的pCR率［31-33］。本研究納入的TNBC患者均只接受細胞毒性藥物治療，為避免分子靶向藥物造成的異質性，我們提取了5篇不加入曲妥珠單抗治療HER-2陽性患者的文獻，這項分析結果顯示TNBC組獲得的pCR率明顯高于HER-2陽性組，提示TNBC具有更高的化療敏感性，同時也證實在HER-2陽性乳腺癌的NAC中加入曲妥珠單抗可提高治療效力。

相比其他類型的乳腺癌，TNBC雖可在NAC中獲得更高的pCR率，但往往復發轉移率高、生存期短，故NAC對TNBC的綜合治療效力仍存在爭議。有研究者推測TNBC本身惡性程度較高，增殖相關基因高表達、核分級更高、易侵犯脈管是導致此亞型乳腺癌具有高化療敏感性但預后較差的原因［34］，同時這類乳腺癌缺乏內分泌治療手段，故大量研究認為TNBC盡管可在NAC中獲得較高的pCR率，但總體預后較差，這也是NAC在臨床應用中受限的重要原因。一項Meta分析證實在NAC中獲得pCR是延長總生存期、無病生存期及無復發生存期的獨立預后因素［35］。如果療效達到pCR，TNBC患者可獲得與非TNBC患者類似的生存情況，而若未能在NAC中獲得pCR的TNBC患者，其預后往往不佳，比較同樣未獲得pCR的非TNBC患者，其復發和轉移概率明顯增高，生存期明顯縮短［7，36］。故在 TNBC 中尋找適合NAC治療的人群才是提高預后的重點。

圖3 三陰乳腺癌與未接受曲妥珠單抗治療的人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比森林圖

圖2 三陰乳腺癌與人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比分析漏斗圖

Laurentiis 等［37］研 究 者 認 為 根 據 BRCA1、BRCA2等生物標志物不同的表達情況，可將TNBC分為兩個亞組:高化療敏感性組(highly chemosensitive group)和化療抗拒組(chemoresistant group)，前者對紫杉類、鉑類等標準細胞毒性藥物治療顯示較高的反應率，較化療抗拒組TNBC更易在NAC中獲得pCR。目前，學術界正在應用其他一些生物標志物來提示和判斷TNBC的化療敏感性和預后，如YB-1、bcl-2、COX-2、CK5/6、Ki-67 和 p53 等。由于上述生物標志物在區分TNBC化療敏感性方面的作用可直接指導TNBC化療方案的制定、延長TNBC患者的生存，故該方面的深入研究值得學術界廣泛關注。

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