PAS療法對老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者的療效觀察

張 濤，周華東，蔣曉江，王延江，許志強，曹紅元，鐘婷婷

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的發病基礎，頸AS可引發腦血管病的發生。老年人AS多發。隨著我國老齡化及腦血管病發病率、死亡率的逐年上升［1］，積極治療AS來降低老年人尤其合并有血脂代謝紊亂的老年人心腦血管病的發病成為臨床關注重點。AS的起病與許多因素相關，其中脂質代謝紊亂及炎癥反應在其發生、發展過程中起重要的作用。目前對AS的處理包括危險因素的干預、抗血小板、他汀類降脂藥物、介入外科等治療［2］。PAS療法是把抗氧化治療P(普羅布考)、抗血小板聚集A(阿司匹林)和降脂治療S(他汀類藥物)聯合應用，干預AS的發生、發展的中心環節，從而有效降低心腦血管事件發生。

Ridker等［3-4］提出超敏 C反應蛋白(high sensi-tivity C reactive protein，hs-CRP)與AS的發生、發展和預后有密切關系。Rifai［5］的試驗結果和文獻報告均顯示，hs-CRP是健康人心血管病變存在和發生意外的獨立的預測因子，可誘導腫瘤壞死因子(TNF)-α及白介素(IL)-6，釋放并激活核轉錄因子(NF)-κB，從而引起多種炎癥相關基因的表達和炎癥介質的釋放，進而激活血管內皮細胞引起血管內皮功能紊亂。頸動脈內膜中層厚度(intima media thickness，IMT)的增加是AS的早期表現，超聲測量IMT對研究AS有重要意義。本研究通過觀察阿司匹林、阿托伐他汀鈣、普羅布考聯合用藥對老年血脂紊亂的 AS患者血脂、hs-CRP、IL-6、TNF-α 及 IMT 的影響。觀察PAS療法對老年血脂紊亂患者AS的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 經醫院醫學倫理委員會批準，選取2011年4月—2012年5月在第三軍醫大學大坪醫院神經內科就診，診斷為脂代謝紊亂，未經調脂治療，經B超證實存在頸AS斑塊，頸動脈超聲示IMT均≥1．2 mm的老年患者(≥65歲)171例。其中男81例，女90例，年齡(72．2±5．2)歲。所有患者均經病史采集、體格檢查、頸動脈B超、血脂、血糖、血清炎性因子、肝腎功能、心電圖檢查。患者均簽署知情同意書。

脂代謝紊亂診斷標準:《中國成人血脂異常防治指 南》的 診 斷 標 準［6］:總 膽 固 醇 (TC)≥5．18 mmol/L，或甘油三酯(TG)≥2．26 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4．12 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1．04 mmol/L。

排除標準:合并嚴重肝、腎功能損害患者;家族性高膽固醇血癥純合子型患者;妊娠期或哺乳期患者;正在使用如肝素等影響血脂代謝藥物的患者;已接受降脂治療，因其他原因停用上述治療藥物患者;心力衰竭、急性冠脈綜合征、惡性腫瘤、外周血管病、嚴重外傷、感染、慢性肝腎疾病、自身免疫性疾病、近期(6個月內)手術、使用糖皮質激素、免疫抑制劑。

將171例患者隨機分為3組，分別為阿司匹林治療組(A組);阿司匹林+他汀降脂治療組(AS組);阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組(PAS組)。3組患者在年齡、性別、吸煙率及冠心病、高血壓、糖尿病、血脂紊亂等疾病構成方面比較差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:所有受試患者均戒除吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式和不健康飲食;有糖尿病者給予降血糖藥治療，使其空腹血糖及餐后2 h血糖控制在正常范圍內;有高血壓者給予降壓治療，使血壓維持在(140±10)/(80±10)mmHg。

表1 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者一般資料

PAS組:抗氧化治療為普羅布考片(齊魯制藥有限公司，國藥準字 H10980054)0．25 g，2/d;阿司匹林腸溶片(北京拜耳醫藥保健有限公司，進口藥品注冊證號H20050059)100 mg/d;他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20030047)20 mg/d;AS組:阿司匹林腸溶片100 mg/d;阿托伐他汀鈣20 mg/d。A組:阿司匹林腸溶片100 mg/d。以上各組患者藥物干預時間均為12個月。

1.2.2 頸動脈超聲檢查:所有患者均于服藥前和服藥12個月后接受頸動脈超聲檢查(730高分辨率彩色多普勒超聲儀，GE公司，美國)。頸部血管超聲由技術熟練的超聲操作人員完成。B超檢測IMT:受檢者取仰臥位，充分暴露檢查頸部，超聲探頭置于頸部下頜角后方，超聲探頭頻率8～10 MHz，取頸動脈長軸切面，得到兩側的頸總動脈、頸動脈膨大處及頸內動脈的B超圖像存儲于電腦中，然后進行閱讀。頸動脈斑塊定義為局限性突出管腔的回聲結構，超過周邊頸動脈IMT的50%。采用Crous法評估頸動脈斑塊積分，斑塊總積分等于兩側頸動脈各個孤立的硬化斑塊的最大厚度之和。

1.2.3 血清炎性因子、血脂及其他實驗室指標檢測:患者禁食8 h以上，抽取早晨7∶00～8∶00的空腹外周靜脈血行血液生化檢查:TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、肝腎功能、血常規。TG采用甘油磷酸氧化酶法，TC采用酶比色法，LDLC和HDL-C采用直接測定法檢測，試劑均由北京利德曼生化技術有限公司提供。采用顆粒增強免疫沉淀法在7600型全自動生化儀(Hitachi公司，日本)測定hs-CRP水平。TNF-α、IL-6檢測采用ELISA測定(雙抗體夾心ELISA試劑盒，由美國GENEZYME公司提供)。所有樣本檢測操作均嚴格按照產品說明進行。

1.3 觀察指標 3組患者在治療前、治療開始后每個月門診隨訪治療情況。治療12個月后復查頸動脈彩超及各項血液指標。

1.4 統計學方法 統計分析采用SPSS 11．0軟件包進行統計分析。計量資料采用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 治療前后血脂水平 A組、AS組和PAS組治療前血脂水平比較差異無統計學意義(P＞0．05)，A組治療前后血脂水平的變化無明顯統計學差異(P＞0．05)。治療后與治療前比較PAS組、AS組的TC、TG、LDL-C 水平均顯著降低(P ＜0．01)。治療后PAS組、AS組與 A組比較，TC、TG、LDL-C水平均顯著降低(P＜0．01)。治療后PAS組TC、LDL-C水平與AS組差異均有統計學意義(P＜0．01)。同時，AS組的治療對HDL-C有升高作用，治療前后有統計學差異(P＜0．01)。見表2。

2.2 治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分 與治療前相比，AS組、PAS組IMT以及頸動脈斑塊積分顯著改善(P＜0．05，P＜0．01)。與A組治療后比較，AS組、PAS組治療后IMT以及頸動脈斑塊積分差異均有統計學意義(P ＜0．05，P ＜0．01)。見表3。

表2 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后血脂變化情況(x ± s，mmol/L)

表3 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后頸動脈內膜中層厚度及粥樣硬化斑塊積分(±s)

表3 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后頸動脈內膜中層厚度及粥樣硬化斑塊積分(±s)

注:A組:阿司匹林治療組;AS組:阿司匹林+他汀降脂治療組;PAS組:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組。與本組治療前比較，a P＜0．05，b P＜0．01;與 A 組治療后比較，c P ＜0．05，d P ＜0．01

組別 例數 時間 頸動脈內膜中層厚度(mm)斑塊Crous 1．85 ±0．51 2．13 ±1．12治療后 1．97 ±0．64 2．17 ±1．28 AS組 58 治療前 1．29±0．44 4．32±1．63治療后 1．11 ±0．54ac 3．83 ±1．43ac PAS組 57 治療前 1．32±0．25 4．45±1．75治療后 1．08 ±0．16bd 3．78 ±1．32積分A組 56 治療前bd

2.3 血清炎性因子的變化 A組、AS組和PAS組患者治療前 hs-CRP、IL-6、TNF-α 比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。經治療12個月后，與治療前及A組治療后相比，PAS組、AS組患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P＜0．01)。治療后PAS組TNF-α水平較AS組差異有統計學意義(P＜0．01)。A組治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α的變化無明顯統計學意義(P ＞0．05)，見表4。

表4 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者炎性因子的變化情況(±s)

表4 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者炎性因子的變化情況(±s)

注:A組:阿司匹林治療組;AS組:阿司匹林+他汀降脂治療組;PAS組:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組。與本組治療前比較，b P＜0．01;與 A 組治療后比較，d P＜0．01;與AS組治療后比較，f P ＜0．01

組別 例數 時間 超敏C反應蛋白(mg/L)白介素-6(pg/ml)腫瘤壞死因子-α(ng/L)A組 56 治療前4．35 ±0．12 92．70 ±46．80 36．27 ±14．53治療后 4．30 ±0．14 91．69 ±44．36 35．53 ±14．21 AS組 58 治療前 4．21±0．17 92．81±44．76 36．02±14．46治療后 2．31 ±0．15bd 76．88 ±25．12bd 30．44 ±14．11bd PAS組 57 治療前 4．48±0．22 93．25±43．34 35．56±15．78治療后 1．51 ±0．13bd 72．47 ±24．22bd 30．12 ±11．41 bdf

2.4 不良反應 A組出現3例牙齦出血，經復查血常規正常，后無出血現象;AS組出現3例腹脹、消化不良等不良反應，予對癥處理后繼續服藥;2例轉氨酶輕度升高，繼續服藥并嚴密監測肝功能，無進行性上升，堅持治療;PAS組出現3例轉氨酶輕度升高，再次復查正常。所有患者均未出現橫紋肌溶解癥等嚴重不良反應。

3 討論

老年顱內外AS的男女分布比例均衡，隨著年齡的增長其發病率呈上升趨勢，且常伴有原發性高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂［2］。AS是導致梗死的主要原因之一。AS斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成是缺血性腦血管病的主要發病原因［7-8］。因此，AS改善或逆轉對心腦血管疾病的發生有積極預防作用。

由于生活水平的提高，體力活動的減少，適合老年人活動的場所較少，加上老年人機體調節功能下降導致血脂紊亂發病率較高。脂質代謝紊亂臨床表現為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥。脂質代謝紊亂對促進AS形成，引發心腦血管等疾病，對人類健康造成了極大的威脅。然而，血脂紊亂的危害在我國還沒有得到應有的重視，對血脂異常的控制很不理想，嚴重影響我國的心血管病防治工作。脂質代謝在AS的發生發展中起至關重要的作用，此外AS各個階段都存在不同程度的炎癥反應。已證實炎癥、脂質與血栓的發生緊密相連。脂質代謝過程中有炎癥反應，炎癥可激活凝血機制，而機體凝血的發生又會加重炎癥反應，形成惡性循環。

研究證實，在高膽固醇血癥患者中，大量阿托伐他汀降低TG的作用最強，使用同等劑量的前提下，阿托伐他汀降低LDL-C和TG的作用明顯優于其他他汀類藥物，LDL-C水平的降低與劑量有關。他汀類藥物除了具有調脂/降脂作用［9-12］，還包括以下作用，如抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾、上調內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的水平、防止血栓形成、改善血管內皮功能;抑制IFN-γ誘導的MHC-Ⅱ的表達，從而抑制MHC-Ⅱ介導的T淋巴細胞的活化，調節內皮功能，增加斑塊穩定性，抑制炎癥，減少血栓形成;抑制血小板的黏附和聚集，抑制血栓形成;抑制白細胞與內皮細胞的相互作用，減少AS斑塊中炎癥細胞的數量;從而減輕或延緩AS。

普羅布考通過競爭性抑制膽固醇合成系統中的限速酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)，抑制膽固醇、LDL-C的生物合成。同時普羅布考使肝細胞表面的LDL受體數量增多，活性增強［13］，使肝臟清除更多膽固醇。對HDL-C的影響，對比阿托伐他汀升高HDL-C，普羅布考通過調節HDL亞型結構，增加轉運膽固醇能力更高的小顆粒HDL3亞型來提高HDL功能，進而延緩AS進展［14］。此外普羅布考也具有強大的抗炎作用，它能減少病變部位巨噬細胞沉積，從而抑制、穩定AS，防止斑塊進展和破裂，并減輕全身的炎癥反應。

研究證實阿司匹林作為非甾體類抗炎藥，兼有抗血小板和抗炎雙重效應，可以作用于AS的各個環節。體內及體外試驗皆證實阿司匹林能抑制C反應蛋白及纖維蛋白原等炎癥因子的表達，抑制TNF-α誘導的T細胞在血管壁上的滾動和黏附，降低血清炎性介質水平，抑制炎性反應的進展［15］。

研究認為，hs-CRP作為AS、血栓形成疾病的介導和標志物是腦卒中、血管性死亡等的獨立預測因子［16］。hs-CRP是反映炎癥的非特異性的敏感指標，而AS往往伴隨慢性炎癥過程，hs-CRP水平與AS的嚴重性相關。

本研究采用阿托伐他汀、普羅布考聯合阿司匹林對血脂代謝紊亂老年頸AS斑塊患者進行干預。觀察阿托伐他汀、普羅布考、阿司匹林聯合用藥對血脂代謝、頸AS斑塊及血清炎癥水平的影響。我們的研究證實，治療后與A組相比，PAS組和AS組明顯降低血脂指標(TC、TG、LDL-C)、血清炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)，而且 PAS 組的降低效果更明顯，說明阿托伐他汀與普羅布考聯用有明顯的降脂作用，且降脂效果明顯優于單用阿托伐他汀。阿司匹林、阿托伐他汀和普羅布考都有降低炎癥反應的作用，3組聯用抗炎效果強于單用阿司匹林及阿司匹林、阿托伐他汀聯合用藥。治療后僅AS組HDL-C升高，再次證明阿托伐他汀鈣可升高HDLC。阿托伐他汀、阿司匹林與普羅布考三藥聯合，即PAS療法，與AS組相比，在顯著降脂的同時，抑制炎癥反應的作用更強，明顯優于阿司匹林與阿托伐他汀二聯用藥效果，也進一步說明阿托伐他汀、阿司匹林和普羅布考聯合用藥，在糾正血脂代謝紊亂的同時，抗炎效果加強，從而抑制了炎癥反應，對動脈硬化的治療有積極作用。

AS斑塊主要由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、細胞內基質和細胞內外的脂質(主要是低密度脂蛋白)構成，任何一種成分的減少均可導致斑塊體積減小［17］。頸動脈IMT是超聲檢查中判斷頸動脈是否硬化的重要指標。近年來研究也證明血管壁內中膜增厚是動脈硬化的早期特征。動脈硬化是頸動脈狹窄最常見的原因，我國約9%的65歲以上老年人出現動脈硬化引起的頸動脈狹窄。有資料表明［18］:頸動脈IMT增加可作為預測心血管患病及死亡率的獨立危險因素，因此，測量頸動脈IMT可作為早期動脈硬化的指標。

本研究結果治療后與A組相比，PAS組和AS組IMT、頸動脈斑塊積分顯著下降。結果提示PAS組和AS組治療可改善老年患者頸AS程度及炎癥反應程度，具有穩定斑塊作用。結果與他汀類藥物治療可使冠狀動脈內斑塊消退一致［19］。

從生物學角度來看，AS是一種長期慢性炎癥，與血脂紊亂密切相關，其發生發展是一個十分復雜的過程。流行病學調查資料顯示，老年人對血脂紊亂的危害沒有充分的認識，認為血脂異常僅需要飲食調整，加之治療費用的因素，使其對血脂代謝紊亂采取聽之任之的態度。因此，加深對血脂異常危害的認識，對于控制老年人群血脂水平、延緩心腦血管疾病的發生具有重要意義。PAS治療，因阿托伐他汀鈣、普羅布考均有抗炎、降脂的作用，聯合阿司匹林抗炎、抗血小板聚集的作用，通過抗炎、調節血脂、抗氧化的作用疊加，能很好地對抗AS發生發展。本研究結果提示在對抗動脈硬化的發生發展過程中，特別是合并有血脂代謝紊亂時，在保證患者治療效果、減少不良反應及患者依從性較好的前提下，藥物聯用優于各種藥物單用。

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