腦出血與腦微出血關系的研究

石倩千，曹紅元，陳東萬，易 旭，李惠允，楊 珩，梅 晶，王 琳，嚴家川，周華東

腦出血是指原發性非外傷性腦實質內出血，根據《中國腦血管病防治指南(2010)》中的流行病學調查結果，腦出血發病率為每年60～80/10萬，在我國占全部腦卒中的20% ～30%，急性期病死率高達30% ～40%。而據近年來文獻報道，38% ～66%的腦出血患者、21% ～26%的缺血性腦卒中患者和5%～6%的健康老年人可以在SWI-MRI檢查時檢出腦微出血［1-3］。國外多數研究證實腦微出血與腦出血的發生密切相關。腦微出血作為腦出血的預測因素已經成為目前腦血管病研究的熱點之一［4］。本研究通過常規MRI及SWI-MRI技術并結合臨床資料對健康人群以及腦出血患者進行分組，觀察腦微出血的發生，以研究其發生、分布、程度等在兩組之間的差異，為進一步明確腦微出血與腦出血之間的關系提供臨床證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年6月—2013年4月在我院神經內科住院確診為急性腦實質出血305例，設為腦出血組。入選標準:符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準，經頭顱CT檢查證實為急性腦出血。排除標準:①病情危重不能耐受MRI檢查者;②由于外傷、顱內腫瘤、各種造成凝血功能異常導致的腦內出血;③經頭顱磁共振血管造影術和數字減影血管造影術證實的腦血管畸形、顱內海綿狀血管瘤、顱內動脈瘤導致的腦內出血。同時選取同期在我院行健康體檢的在年齡、性別以及血管危險因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、當前吸煙、當前飲酒)相匹配的415例健康體檢者作為對照組行頭顱MRI檢查。

腦出血組305例，其中男194例，女111例，年齡(65．18 ±11．50)歲。對照組415 例，男221 例，女194 例，年齡(64．25 ±12．10)歲，兩組在年齡、性別、血管危險因素、既往卒中病史方面均無顯著差異(P＞0．05)，具有可比性。見表1。

表1 腦出血組與對照組血管危險因素及既往史的比較

1.2 方法 所有患者入院后均進行血壓、血糖監測，根據發病1周后的血壓及血糖水平并結合既往病史診斷是否合并高血壓病及糖尿病，采用WHO的診斷標準。既往腦梗死及腦出血的診斷依據病前有病歷記錄的確診診斷及影像學檢查發現有陳舊性病灶做出。本次腦出血部位根據患者發病后首次頭顱CT掃描結果分為4個區域:①腦葉;②基底節及丘腦;③腦干;④小腦。以上診斷及記錄由同1名有經驗的神經內科醫師完成。

所有患者于發病2周內使用我院SIMENSTRIO 3．0 T MRI進行頭顱MRI檢查，包括常規T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)、液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列及SWI序列掃描。傳統序列參數如下:T1WI(TR:220 ms、TE:2．48 ms)，TSE T2WI(TR:4500 ms、TE:106 ms)，FLAIR(TR:8600 ms、TE:9．4 ms)，層厚5 mm，層間隔1．5 mm。SWI序列掃描參數如下:視野:230 mm×230 mm，TR:28 ms，TE:20 ms，采集時間 05∶05 s，層厚 1．2 mm，FA=15°。圖像處理:通過SWI后處理軟件伴自動得到相位圖像和磁矩圖，將得到磁矩圖進行MinP處理，得到SWI圖。SWI圖像表現為點狀或斑片狀異常信號缺失(低信號影)，常規T2及FLAIR序列上病灶周邊無水腫。同時結合CT及其他MRI序列排除鈣化灶以及血管流空影。腦微出血按照以下4個區域對腦微出血分別進行計數:①皮質及皮質下區域;②基底節及丘腦區域;③腦干;④小腦。腦微出血的嚴重程度依據病灶數量分為3級:①輕度:1～4個;②中度:5～9個;③重度:10個以上。根據常規T1WI、T2WI、FLAIR 序列以及 SWI序列，由 1 名不知道病情的神經影像科醫師記錄上述影像學資料。

1.3 統計學方法 使用SPSS 18．0軟件進行統計分析。計數資料采用卡方檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 兩組腦微出血的發生率 對照組69例發生微出血(16.6%)，單個體檢者的微出血數量范圍為1～23個;其中輕度微出血46例(11.1%)，中度微出血16例(3.9%)，重度微出血7例(1.7%);腦出血組136例發生微出血(44.6%)，單個患者微出血數量范圍為1～56個。其中輕度微出血38例(12.5%)，中度微出血78例(25.6%)，重度微出血20例(6.6%)。腦出血組微出血發生率明顯高于對照組(χ2=67.5，P=0.00)。

2.2 不同部位腦出血患者微出血發生率及其程度

腦出血組中腦葉出血76例，發生微出血43例，輕度微出血 10例(13.2%)，中度微出血 23例(30.3%)，重度微出血10例(13.2%);基底節區、丘腦出血191例，發生微出血75例，其中輕度微出血24例(12.6%)，中度微出血45例(23.6%)，重度微出血6例(3.1%);小腦出血30例，發生微出血14例，其中輕度微出血3例(10.0%)，中度微出血8例(26.7%)，重度微出血3例(10.0%);腦干出血8例，發生微出血4例，其中輕度微出血1例(12.5%)，中度微出血2例(25.0%)，重度微出血1例(12.5%)。不同部位腦出血組間微出血發生率(腦葉出血56.6%，基底節丘腦出血39.2%，小腦出血46.7%，腦干出血50.0%)比較，腦葉區出血的微出血發生率最高，基底節、丘腦區腦出血發生微出血發生率最低，但分組總體無顯著差異(χ2=2.35，P=0.13)。具體影像學表現見圖1。

3 討論

腦出血是老年人致死致殘的主要疾病之一［5］，根據既往的流行病學資料顯示，腦出血中大約60%是因高血壓合并小動脈硬化所致，約30%由動脈瘤或動－靜脈血管畸形破裂所致，其他病因包括腦動脈粥樣硬化、血液病(如白血病、再生障礙性貧血、血小板減少性紫癜、血友病、紅細胞增多癥和鐮狀細胞病等)、腦淀粉樣血管病(CAA)、抗凝或溶栓治療等［6］。而隨著對腦出血發生機制的深入研究以及磁共振技術的進步，腦微出血與腦出血的關系日益受到廣大臨床醫師的重視。

圖1 腦出血患者頭顱MRI檢查結果

腦微出血是血管周圍的含鐵血黃素沉積，病灶直徑通常＜10 mm，通常在2～5 mm，外周可有小的梗死灶。腦微出血病灶常規MRI序列無法顯示，而SWI-MRI序列圖像對腦微出血十分敏感，常表現為點狀或斑片狀信號缺失影，且T1WI、T2WI序列及FLAIR序列上病灶周邊無水腫［7］。腦微出血常見的分布部位依次為皮質及皮質下白質、基底節及丘腦、腦干、小腦，大多數患者微出血可同時出現在腦內的多個部位［8］。

本研究對415例健康者研究發現，腦微出血的發生率為16．6%，在腦出血組中，腦微出血發生率為44．6%，這與既往類似報道基本一致［9］。本項研究顯示腦出血患者中腦微出血的發生率明顯高于對照組(P＜0．05)，提示微出血可能是腦出血發生的重要危險因素，鑒于既往對腦微出血危險因素的相關研究，高血壓、CAA、既往缺血性腦損傷等造成的腦內微小血管病變是腦微出血形成的主要原因［2，10］，且尤其與 CAA 以及高血壓相關性較為密切，而高血壓及CAA也同樣是腦出血的主要危險因素，因此，腦微出血也可能是CAA以及高血壓病等血管危險因素與腦出血之間的一個中間過程，其具體過程為:CAA導致大量β淀粉樣蛋白沉積于腦微血管管壁，導致血管管壁細微破壞，其后破壞點周圍開始緩慢的滲血，含鐵血黃素沉積，形成腦微出血;而高血壓則主要導致小動脈血管壁的玻璃樣變及微動脈瘤，玻璃樣變導致血管壁薄弱，平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，易發生血管破裂［11］。組織病理學研究發現，微動脈瘤周圍的腦組織中也發現少量出血，其中有含鐵血黃素的巨噬細胞和膠質細胞，血管周圍含鐵血黃素沉積形成微出血，而微出血增多則意味著更為廣泛的微血管病變，從而在患者出現血壓較大波動時發生腦出血危險性就明顯增高［12］。本項研究以及其他部分研究均顯示腦微出血是腦出血的危險因素，但是，對于該結果，仍需要大規模的臨床研究來進一步證實。

有部分研究顯示，不同部位腦出血的微出血發生率存在差異。其中，腦葉出血發生微出血的比例較高，而基底節區腦出血發生微出血的概率較低［13］，這提示腦微出血導致腦葉出血的概率更高，并且腦微出血與腦葉出血的關系更為密切，這可能與腦葉出血發生的危險因素的差異有關:在基底節區以及丘腦、腦干、小腦等部位的腦出血發生的危險因素中，高血壓占據了絕對的優勢［14］，而相比而言，腦葉出血的危險因素更多是CAA［15］。CAA在導致腦出血前，有相當大部分會產生微出血，而先前的部分研究微出血發生的危險因素時，CAA作為腦微出血的首要危險因素則很好地印證了前述的分析［16］。本項目研究不同部位腦出血的微出血發生率時得到了相同的結果，腦葉出血的微出血發生率達到了56．6%，但在進行組間分析時發現無統計學差異，這可能與樣本量不足有關，因此，要明確腦出血部位與微出血發生之間的關系，尚需更大樣本量的研究。

有研究提出可能腦微出血的部位與腦出血的發生部位之間存在某種聯系的傾向性。Lee等［10］研究則提出在皮質及皮質下白質區域及基底節、丘腦區域腦微出血與腦出血部位的聯系密切，其中在皮質及皮質下白質區域二者的聯系強度高于基底節及丘腦區域。但是另外部分研究顯示，盡管腦葉出血患者的皮質及皮質下白質區域腦微出血發生率最高，而基底節及丘腦出血患者的基底節及丘腦區域腦微出血發生率較其他部位出血患者多，但是不同腦出血的腦微出血部位分布并沒有顯著性差異，而且不同出血部位的腦微出血發生率也無差異。產生這些差異，最可能的原因之一是種族的差異［17］。因此，對腦微出血與腦出血發生部位的聯系也同樣需要進行大樣本的前瞻性研究來證實。

總之，腦微出血在腦出血患者中有較高的發生率，對其進行二級預防及治療、判斷預后有一定的臨床意義。

［1］ Naka H，Nomura E，Wakabayashi S，et al．Frequency of asymptomatic microbleeds on T2*-weighted MR images of patients with recurrent stroke:association with combination of stroke subtypes and leukoaraiosis［J］．Am J Neuroradiol，2004，25(5):714-719．

［2］ Lee SH，Heo JH，Yoon B W．Effects of microbleeds on hemorrhage development in leukoaraiosis patients［J］．Hypertens Res，2005，28(11):895-899．

［3］ Viswanathan A，Chabriat H．Cerebral microhemorrhage［J］．Stroke，2006，37(2):550-555．

［4］ Guo Y，Saunders T，Su H，et al．Silent intralesionalmicrohemorrhage as a risk factor for brain arteriovenous malformation rupture［J］．Stroke，2012，43(5):1240-1246．

［5］ Flaherty M L，Haverbusch M，Sekar P，et al．Long-term mortality after intracerebral hemorrhage［J］．Neurology，2006，66(8):1182-1186．

［6］ Mathon B，Ducros A，Bresson D，et al．Subarachnoid and intra-cerebral hemorrhage in young adults:Rare and underdiagnosed［J］．Rev Neurol(Paris)，2014．［Epub ahead of print］

［7］ Wei T M，Zhou L M，Ji JS，et al．Cerebral microbleeds detected on T2-weighted gradient echo magnetic resonance and its clinical significance Zhonghua Yi XueZa-Zhi，2013，93(37):2979-2981．

［8］ Tang W K，Chen Y，Liang H，et al．Cerebral microbleeds as a predictor of 1-year outcome of poststroke depression［J］．Stroke，2014，45(1):77-81．

［9］ Kim B J，Lee SH．Cerebral Microbleeds:Their Associated Factors，Radiologic Findings，and Clinical Implications［J］．Stroke，2013，15(3):153-163．

［10］ Lee SH，Bae H J，Ko SB，et al．Comparative analysis of the spatial distribution and severity of cerebral microbleeds and old lacunes［J］．Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(3):423-427．

［11］ Pettersen J A，Sathiyamoorthy G，Gao F Q，et al．Microbleed topography， leukoaraiosis， and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study［J］．Arch Neurol，2008，65(6):790-795．

［12］ Lawrence A J，Patel B，Morris R G，et al．Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease:multimodal MRI results from the St George's cognition and neuroimaging in stroke(SCANS)study［J］．PLoS One，2013，8(4):e61014．

［13］ Nishikawa T，Ueba T，Kajiwara M，et al．Cerebral microbleeds predict first-ever symptomatic cerebrovascular events［J］．Clin Neurol Neurosurg，2009，111(10):825-828．

［14］ Bejot Y，Cordonnier C，Durier J，et al．Intracerebralhaemorrhage profiles are changing:results from the Dijon population-based study［J］．Brain，2013，136(2):658-664．

［15］Matsukawa H，Shinoda M，Fujii M，et al．Factors associated with lobar vs．non-lobar intracerebral hemorrhage［J］．Acta Neurol Scand，2012，126(2):116-121．

［16］ Poels M M F，Vernooij M W，Ikram M A，et al．Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:an update of the Rotterdam scan study［J］．Stroke，2010，(10 Suppl):S103-106．

［17］ Kleinig T J．Associations and implications of cerebral microbleeds［J］．J Clin Neurosci，2013，20(7):919-927．