愈肺寧方對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8、TNF-α和CRP的影響

陳慧暖，洪敏俐，洪春霖，戴舜珍，柯庚申，黃小華，高凌云，陳文喜，李風(fēng)森

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳洲中醫(yī)院，福建 漳州363000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地，新疆 烏魯木齊830000）

·方與藥·

愈肺寧方對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8、TNF-α和CRP的影響

陳慧暖1，洪敏俐1，洪春霖1，戴舜珍1，柯庚申1，黃小華1，高凌云1，陳文喜1，李風(fēng)森2

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳洲中醫(yī)院，福建 漳州363000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地，新疆 烏魯木齊830000）

目的 探討愈肺寧方對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期患者血清白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的影響。 方法 采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究方法，將符合入組條件的COPD穩(wěn)定期患者60例隨機(jī)分成2組，每組30例，在基礎(chǔ)治療同時(shí)分別給予愈肺寧方和安慰劑治療，連續(xù)治療8周，在治療開(kāi)始和結(jié)束時(shí)檢測(cè)血清IL-8、TNF-α和CRP水平，并與健康對(duì)照組比較。 結(jié)果 愈肺寧組完成28例，安慰劑組完成27例，治療前2組血清IL-8、TNF-α和CRP水平均高于健康對(duì)照組（P＜0.01）；治療后2組血清IL-8、TNF-α和CRP水平均明顯下降（P＜0.01、P＜0.05），但愈肺寧組低于安慰劑組（P＜0.05）。 結(jié)論 愈肺寧方可以降低COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8、TNF-α和CRP水平，這可能是愈肺寧方治療COPD穩(wěn)定期的作用機(jī)制之一。

慢性阻塞性肺疾病；愈肺寧方；白介素8；腫瘤壞死因子α；C反應(yīng)蛋白

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種涉及全身性慢性炎癥的呼吸功能紊亂的疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前的治療方法難以阻止病情的發(fā)展，中醫(yī)治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。我們對(duì)全國(guó)第二批名老中醫(yī)戴舜珍主任的經(jīng)驗(yàn)方愈肺寧方（下稱(chēng)愈肺寧）的前期臨床研究證實(shí)：愈肺寧可以減輕COPD患者的臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、減少COPD急性發(fā)作等［1-3］，但其對(duì)全身炎癥的影響尚不清楚。本文觀察愈肺寧治療前后COPD患者血清白介素8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007修訂版）》［4］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證屬于肺脾腎虛損，痰瘀互結(jié)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)［1］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)以及健康對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn) 參照前期研究［5］擬定。

1.4 一般資料 選取2012年12月—2014年6月就診于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州中醫(yī)院，符合診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)的COPD穩(wěn)定期患者和健康體檢志愿者。采用隨機(jī)、雙盲的方法將入組患者隨機(jī)分為愈肺寧組和安慰劑組各30例。愈肺寧組實(shí)際完成28例，安慰劑組實(shí)際完成27例。2組性別、年齡、病程、吸煙指數(shù)、FEV1及FEV1／FVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組與健康對(duì)照組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，COPD患者的FEV1、FEV1／FVC均低于健康對(duì)照組，見(jiàn)表1。入組患者和志愿者均簽署知情同意書(shū)。

表1 一般情況比較（±s）

表1 一般情況比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，1）P＜0.01；吸煙指數(shù)，指每天吸煙包數(shù)乘于吸煙年數(shù)。

組別愈肺寧組安慰劑組健康對(duì)照組男／女28／0 26／1 28／2年齡／歲67.93±7.78 68.59±7.72 67.33±6.05病程／a 14.57±5.50 15.70±5.59—吸煙指數(shù)45.91±18.47 52.00±32.48—FEV1／L 1.05±0.331）1.05±0.361）2.25±0.33 FEV1／% 40.72±13.111）42.33±13.511）85.64±3.00 FEV1／FVC／% 44.84±10.891）41.69±11.901）78.31±3.24

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 愈肺寧組 給予愈肺寧顆粒加西藥治療，愈肺寧處方由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州中醫(yī)院提供，培力（南寧）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)（批號(hào)3180，規(guī)格：10g／包），藥物組成：黨參15 g，黃芪15 g，防風(fēng)10 g，菟絲子10 g，瓜蔞15 g，葶藶子10 g，桃仁10 g等。愈肺寧顆粒服用方法為：一次20 g，200 mL溫開(kāi)水沖服，日2次，飯后服用，療程8周。西藥治療：沙美特羅替卡松粉吸入劑 （Glaxo Operations UK Limited，50／500×28泡），每次1泡，吸入，日2次；多索茶堿片（黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g／片）0.2 g，日2次，口服；鹽酸氨溴索片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：30 mg／片）30 mg，日3次，口服。

2.1.2 安慰劑組 給予淀粉顆粒加西藥治療，淀粉顆粒（批號(hào)3181）生產(chǎn)廠家、劑型、規(guī)格、包裝和服用方法同愈肺寧顆粒，西藥治療同愈肺寧組。

2.2 血清IL-8、TNF-α和CRP檢測(cè) 在入組患者治療前及治療結(jié)束時(shí)分別采集靜脈血，肝素抗凝，分離血漿，-80℃保存。IL-8和TNF-α采用ELISA方法檢測(cè)（美國(guó)，BD Biosciences），CRP采用免疫透射比濁法檢測(cè)（英國(guó)，Randox，frCRP）。健康對(duì)照組于入組時(shí)采血，分離、保存及測(cè)定同COPD患者。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分別經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s表示，觀察組內(nèi)治療前后變化情況采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α＝0.05。

3 結(jié) 果

治療前后3組血清IL-8、TNF-α和CRP水平比較，見(jiàn)表2。

表2 治療前后3組血清IL-8、TNF-α和CRP比較（±s）

表2 治療前后3組血清IL-8、TNF-α和CRP比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，1）P＜0.01，2）P＜0.05；與治療前比較，3）P＜0.01，4）P＜0.05；與安慰劑組比較，5）P＜0.05。

分組愈肺寧組安慰劑組健康對(duì)照組n 28 27 30治療前治療后治療前治療后IL-8／（ng／mL）3.12±1.451）1.57±0.483）5）3.19±1.491）2.03±0.893）1.22±0.42 TNF-α／（pg／mL）162.24±83.341）74.57±34.843）5）143.96±86.051）109.13±65.713）46.70±18.56 CRP／（mg／L）6.02±9.122）2.32±2.294）5）6.60±7.942）3.85±3.214）2.13±1.49

4 討 論

COPD屬中醫(yī)咳嗽、喘證、肺脹等范疇，主要病因病機(jī)是肺臟感邪，遷延失治，痰瘀稽留，損傷正氣，久而肺、脾、腎虛損，痰瘀互結(jié)，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)［6］。愈肺寧方是我院戴舜珍主任針對(duì)COPD肺脾腎虛損、痰瘀互結(jié)之病機(jī)，在緩則治其本，扶正祛邪的原則下擬定的經(jīng)驗(yàn)方，具有補(bǔ)肺健脾、補(bǔ)腎納氣、化痰祛瘀、止咳平喘之功，可以減輕患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，減少年急性發(fā)作次數(shù)，增強(qiáng)呼吸肌肌力，降低呼吸中樞驅(qū)動(dòng)力，延緩肺功能下降和減輕氣道IL-8水平等作用［1-3，7］。

IL-8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子，在炎癥過(guò)程中趨化和募集中性粒細(xì)胞向炎癥部位浸潤(rùn)，并活化中性粒細(xì)胞，使細(xì)胞表達(dá)表面粘附分子，釋放貯存酶，引起呼吸爆發(fā)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和造成組織損傷［8］。IL-8在COPD的病理機(jī)制中具有重要作用，研究表明在COPD患者的支氣管活檢物、誘導(dǎo)痰、肺泡灌洗液和血清中IL-8水平均明顯升高，且急性發(fā)作期高于緩解期［9-10］。吳紅紅等［11］研究顯示血清IL-8水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)。

腫瘤壞死因子（TNF）是一種由氨基酸組成的多肽，主要來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞，也來(lái)源于T細(xì)胞和上皮細(xì)胞等，是重要的促炎細(xì)胞因子。TNF-α與TNF-α受體結(jié)合后誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放多種炎癥介質(zhì)，包括趨化因子、蛋白酶、促炎細(xì)胞因子和粘附分子等產(chǎn)生炎癥效應(yīng)，并通過(guò)激活NF-κB促使多種炎癥基因的表達(dá)增加，使炎癥效應(yīng)放大［12］，與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，氣道中性粒細(xì)胞增高與TNF-α等促炎細(xì)胞因子密切相關(guān)。研究顯示COPD患者血清TNF-α水平高于吸煙和不吸煙的健康對(duì)照者，痰液中TNF-α水平和中性粒細(xì)胞百分比也明顯高于健康吸煙組和不吸煙組［13-14］。我們前期研究發(fā)現(xiàn)COPD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）經(jīng)LPS誘導(dǎo)活化后分泌的TNF-α明顯高于健康對(duì)照者［5］。

CRP是由肝細(xì)胞分泌的一種急性時(shí)相蛋白，參與非特異性免疫應(yīng)答，是全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。在機(jī)體出現(xiàn)細(xì)菌感染性炎癥、組織損傷或者手術(shù)后，CRP合成增加，血液中CRP濃度明顯升高，也是抗炎治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。有研究顯示COPD患者的支氣管和肺實(shí)質(zhì)也參與CRP的合成［15］。劉錦等［16］研究顯示急性發(fā)作期COPD患者血清CRP水平高于穩(wěn)定期患者，穩(wěn)定期又高于健康對(duì)照者。

本次研究結(jié)果顯示：COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8、TNF-α和CRP水平均明顯高于健康對(duì)照組，治療后2組COPD患者血清IL-8、TNF-α和CRP水平明顯降低，愈肺寧組低于安慰劑組，這可能是愈肺寧治療COPD穩(wěn)定期的作用機(jī)制之一。

［1］ 洪敏俐，陳文喜，蔡少杭，等.愈肺寧對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能干預(yù)作用的研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2005，20（2）：92-95.

［2］ 洪敏俐，高凌云，戴舜珍，等.愈肺寧對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者呼吸肌力和中樞驅(qū)動(dòng)力的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2004，11（11）：961-962.

［3］ 洪敏俐，戴舜珍，林向前.愈肺寧對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床作用的研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23（2）：297-298.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組．慢性阻塞性肺疾病診治指南 （2007年修訂版）［S］．中華結(jié)核和呼吸雜志．2007，30（1）：8-17.

［5］ 洪敏俐，陳慧暖，洪春霖，等.喘可治注射液對(duì)COPD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌TNF-α的影響［J］.福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，23（6）：9-11.

［6］ 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南［S］.中醫(yī)雜志，2012，53（1）：80-84.

［7］ HONG MINLI，YAN G GUOZONG，CHEN WENX，et al.Effect of Yufeining on induced sputum interleukin-8 in patients with chronic obstructive pulmonary disease at the stable phase［J］. Chinese Journal of Integrated Medicine，2005，11（3）：179-182.

［8］ CRUL T1，SPRUIT MA，GAYAN-RAMIREZ G，et al.Markers of inflammation and disuse in vastus lateralis of chronic obstructive pulmonary disease patients［J］.European journal of clinical investigation，2007，37（11）：897-904.

［9］ AARON SD，VANDEBEEN KL，RAMSAY T，et al.Multi analyte profiling and variability of infIammatory markers in blood and induced sputum in patients with stable COPD［J］.Respir Res，2010，11（1）：41.

［10］ 胡小容，韓素霞，王濤，等.肺組織白細(xì)胞介素-8與慢性阻塞性肺疾病分級(jí)的相關(guān)性研究［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，40（5）：885-888.

［11］ 吳紅紅，魏曉麗，何英，等.慢性阻塞性肺病患者的血清IL-8、TNF-α變化及其與肺功能的關(guān)系［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35（10）：1356-1358，1364.

［12］ BARNES PJ.The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Clin Invest，2008，118（11）：3546-3556.

［13］ 姚海燕，吳大瑋.慢性阻塞性肺疾病患者誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α水平和炎癥細(xì)胞的分布［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2007，27（14）：1366-1369．

［14］龔燕，施小梅，顧潔，等.慢性阻塞性肺病外周血單個(gè)核細(xì)胞表面TLR2、TLR4的表達(dá)與血清TNF-α、IL-6、IL-8相關(guān)性的研究［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2012，19（2）：108-111.

［15］ LóPEZ-CAMPOS J L，CALERO C，ROJANO B，et al.C-reactive protein and serum amyloid a overexpression in lung tissues of chronic obstructive pulmonary disease patients：a case-control study［J］.Int J Med Sci，2013，10（8）：938-947.

［16］ 劉錦，劉陽(yáng)，張晶晶，等.COPD急性期與緩解期血清C反應(yīng)蛋白、前白蛋白、IL-8、TNF-α的變化分析［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19（2）：180-182，185.

R285.6

：A

：1000-338X（2014）06-0057-03

2014-08-07

國(guó)家中醫(yī)藥管理局國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專(zhuān)項(xiàng)課題（JDZX2012168）；福建省漳州市自然科學(xué)基金科技項(xiàng)目（ZZ2012J38）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局2011年全國(guó)名老中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目；福建省中醫(yī)肺系病重點(diǎn)研究室建設(shè)項(xiàng)目（內(nèi)科類(lèi)-5）

陳慧暖（1973—），女，主要從事中西醫(yī)結(jié)合呼吸內(nèi)科疾病的研究。

李鳳森（1963—），男，主任，教授，博士研究生導(dǎo)師。E-mail：fengsen602@163.com