右丙亞胺對行蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用

徐勝昔++++++張利群++++++郭翔取

[摘要] 目的 探討右丙亞胺對行蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用。方法 選擇行蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者90例，隨機(jī)分為兩組，各45例，其中對照組使用阿霉素進(jìn)行術(shù)后輔助化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用右丙亞胺靜脈滴注，維持 30 min，并右丙亞胺的配置濃度為阿霉素的10倍，比較兩組患者不同治療階段左室射血分?jǐn)?shù)及不良反應(yīng)。 結(jié)果 自治療4周開始，對照組左室射血分?jǐn)?shù)顯著低于觀察組（P<0.05），觀察組治療前及治療后1年隨訪期間，左室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療期間消化道反應(yīng)、脫發(fā)及惡心嘔吐的發(fā)生率均明顯低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 右丙亞胺能提高行含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的心臟耐受性，減少不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 右丙亞胺；乳腺癌；蒽環(huán)類；心臟保護(hù)

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（a）-0096-03

乳腺癌患者化療過程中，其心臟毒性是一種潛在嚴(yán)重危害患者生命安全的并發(fā)癥，其對于患者的耐受性及預(yù)后均有重要影響。蒽環(huán)類藥物對于實體腫瘤尤其是乳腺癌具有明顯效果，臨床常作為一線藥物進(jìn)行使用，其在臨床化療中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，是乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案（AT、CEF等方案）用藥。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的亞臨床心臟毒性日益受到重視，早期預(yù)防越來越受到臨床醫(yī)生的重視，并成為近年來臨床研究的熱點，本研究主要探討右丙亞胺對行含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年4月～2012年3月本院收治的乳腺癌患者90例，隨機(jī)分為兩組，各45例。其中觀察組，男25例，女20例，年齡39～72歲，平均（59.6±3.6）歲，腫瘤TNM分期：Ⅰ期23例，Ⅱa期9例，Ⅱb期13例；對照組中，男24例，女21例，年齡38～69歲，平均（57.8±3.8）歲，腫瘤TNM分期：Ⅰ期24例，Ⅱa期10例，Ⅱ b期11例；兩組性別、年齡及腫瘤TNM分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，化療期間，注意保肝護(hù)肝，加強(qiáng)患者營養(yǎng)，對癥處理惡心嘔吐，提高免疫力，并注意對癥處理骨髓抑制。化療方案：對照組單用阿霉素80 mg/m2，3周1次，之后間隔1周，治療4周為1個療程，之后重復(fù)以上4周療法，進(jìn)行術(shù)后輔助化療；觀察組使用阿霉素80 mg /m2聯(lián)合右丙亞胺（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061157）靜脈滴注，其中，右丙亞胺的配置藥物體表濃度為阿霉素的10倍，即800 mg /m2，濃度為10 mg/ml，靜脈滴注維持30 min，3周1次，每次均在靜滴阿霉素后30 min給藥。兩組連續(xù)治療2個療程，每個療程為1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療后1年，比較兩組患者不同治療階段左室射血分?jǐn)?shù)及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同治療階段左室射血分?jǐn)?shù)的比較

治療前兩組左室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療4周開始對照組左室射血分?jǐn)?shù)顯著低于觀察組（P<0.05），而觀察組在治療前及治療后1年隨訪期間，左室射血分?jǐn)?shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組治療期間并發(fā)癥或不良反應(yīng)的比較

觀察組治療期間消化道反應(yīng)、脫發(fā)及惡心嘔吐的發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05），兩組骨髓抑制發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3 討論

葸環(huán)類藥物是目前治療乳腺癌的首選藥物，但是其毒副作用，尤其是心臟毒性明顯，具有不可逆性，且隨著治療周期的延長而具有進(jìn)展性，主要降低心臟的收縮功能，導(dǎo)致心功能不全甚至發(fā)生心力衰竭[1-2]。目前該類藥物的使用越來越廣泛，同時，葸環(huán)類藥物現(xiàn)在常作為生物制劑的序貫用藥，而這些藥物本身也具有心臟毒性[3]。

使用蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致心肌損傷，其中急性期表現(xiàn)為單次給藥后或在治療過程中發(fā)生短暫的心電圖異常，QT間期延長，ST-T段改變伴有心律失常；急性心力衰竭少見，慢性心力衰竭通常指用藥1年內(nèi)發(fā)生的心力衰竭，通常和劑量累積有關(guān)，表現(xiàn)為左心室功能受損，最后導(dǎo)致心力衰竭；遲發(fā)型心力衰竭則指治療結(jié)束后3～20年發(fā)生的心力衰竭，表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全、心力衰竭、肥厚性心肌病、心律失常等，其發(fā)生發(fā)展通常與藥物累積劑量及用藥次數(shù)呈正相關(guān)，而后兩者統(tǒng)稱為亞臨床心臟毒性[4]。研究提示首次使用蒽環(huán)類藥物就會造成不可逆的心肌損害[5]，主要表現(xiàn)為亞臨床心臟損傷（如TnT、TnI等改變），損傷不斷累加，最終導(dǎo)致晚期心臟毒性的發(fā)生，且蒽環(huán)類藥物治療后的前幾年中，超過50%的患者發(fā)生后負(fù)荷增加或收縮能力下降，大多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后很快發(fā)生心臟損害，而且隨著時間的延長損害越明顯，呈進(jìn)展性與不可逆性。本研究提示聯(lián)合使用右丙亞胺治療4周開始對照組左室射血分?jǐn)?shù)則顯著低于觀察組，而觀察組在治療期間及治療后12個月隨訪期間，其左室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且觀察組消化道反應(yīng)、脫發(fā)及惡心嘔吐的發(fā)生率均顯著低于對照組。

右丙亞胺是1995年唯一被美國FDA批準(zhǔn)的蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑，其曾多次進(jìn)入《美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》，且在2007年，得到美國FDA特批，成為蒽環(huán)類藥物外滲時的搶救制劑。體外藥代動力學(xué)提示，右丙亞胺不與血漿蛋白結(jié)合，不影響阿霉素的藥代動力學(xué)，即不影響蒽環(huán)類藥物療效，且清除半衰期為2.5 h，所以不易引起體內(nèi)蓄積，對肝、腎功能一般無明顯影響。右丙亞胺主要用于減輕蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，應(yīng)用于行蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者，能顯著降低心臟毒性[6]。對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)類藥物化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對照Ⅲ期研究（即首次使用蒽環(huán)類藥物即聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺）提示，心力衰竭發(fā)生率僅為未使用右丙亞胺患者的1/3，且其發(fā)生急性心力衰竭的比率僅為1%，顯著低于未使用右丙亞胺者的11%[7]。且循證醫(yī)學(xué)研究提示，右丙亞胺顯著降低早期乳腺癌輔助化療心臟毒性；另外右丙亞胺在治療蒽環(huán)類藥物外滲方面，國外研究選擇54例確認(rèn)蒽環(huán)類藥物外滲的受試者，結(jié)果提示右丙亞胺有效率達(dá)98%，僅有1例需要進(jìn)行手術(shù)切除[8]。

綜上所述右丙亞胺能提高接受含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的心臟耐受性，減少不良反應(yīng)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 董建紅，張燕，蘇喜改，等.參麥注射液聯(lián)合香丹注射液預(yù)防蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（2）：177-178.

[2] 張小花，姜志榮，李大海，等.蒽環(huán)類藥物對腫瘤患者左心功能影響的組織多普勒評價[J].臨床超聲雜志，2007， 9（3）：151-153.

[3] 于亞平.抗腫瘤藥物的心臟毒性[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（5）：1628-1629.

[4] 曾令源，李曉昕，張宜山.注射用右丙亞胺對阿霉素引起的心臟毒性的保護(hù)作用[J].藥學(xué)與臨床研究，2008，16（6）：493-495.

[5] 李峻，肖祥勝.右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物女性乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用前瞻性研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，32（2）：48-50，55.

[6] Testore F，Milanese S，Ceste M.Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant setting： a 10-year single institution experience[J].Am J Cardiovasc Drugs，2008，8（4）：257-263.

[7] Marty M，Espié M，Llombart A.Multicenter randomized phase Ⅲ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane （Cardioxane） in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy[J].Ann Oncol，2006，17（4）：614-622.

[8] Mouridsen HT，Langer SW，Buter J.Treatment of anthracycline extravasation with Savene （dexrazoxane）： results from two prospective clinical multicentre studies[J]. Ann Oncol，2007，18（3）：546-550.

（收稿日期：2013-07-10 本文編輯：魏玉坡）

綜上所述右丙亞胺能提高接受含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的心臟耐受性，減少不良反應(yīng)。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2013-07-10 本文編輯：魏玉坡）

綜上所述右丙亞胺能提高接受含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的心臟耐受性，減少不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2013-07-10 本文編輯：魏玉坡）