多西他賽在肝癌介入化療中的近期療效評價

孫衛東　馮曉峰　任普海　周春柳　鄭永志

[摘要] 目的 評價多西他賽在肝癌介入化療中的安全性和近期療效。方法 選擇106例肝癌患者為研究對象，隨機分為對照組49例（采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經導管肝動脈介入化療）、研究組57例（采用多西他賽加奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經導管肝動脈介入化療），隨訪1個月觀察其療效及不良反應情況。 結果 以瘤體改變、腹水及血甲胎蛋白（AFP）改變評價療效，對照組與研究組治療有效率分別為68.8%與85.7%、72.0%與96.6%、80.0%與87.8%。對照組與研究組血膽紅素和谷草轉氨酶的降低值分別為（62.00±3.60） μmol/L與（69.50±4.10） μmol/L、（43.30±2.10）U/L與（49.50±2.20）U/L；兩組患者術前生活質量評分分別為（62.00±3.50）分與（61.30±4.00）分，術后評分分別為（67.50±6.00）分與（75.00±5.00）分。其中兩組瘤體縮小、腹水消退有效率，血膽紅素和轉氨酶降低值以及生活質量評分比較，差異有統計學意義，而兩組AFP陽性率差異無統計學意義。兩組不良反應差異無統計學意義。 結論 加用多西他賽可以增強肝癌介入化療的療效，同時沒有加重不良反應。

[關鍵詞] 多西他賽；肝癌；介入化療

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（a）-0118-04

肝癌是世界范圍內比較常見的惡性腫瘤，早期發現困難，臨床確診時往往已經無法手術切除。因此，經股動脈插管肝動脈介入化療成為肝癌非手術治療的首要方法。多西他賽是一種半合成的紫杉醇類抗腫瘤藥，作用機制與紫杉醇相同，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1.3～2.0倍。其通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用，抗癌譜較廣，甚至對多種耐藥性實體瘤也有效[1]，有多位學者研究報道經腸系膜動脈、腹腔動脈及支氣管動脈灌注治療相關腫瘤[2]。本文選擇2008年1月～2012年12月本院收治的106例無法手術切除的中晚期肝癌患者，加用多西他賽輔助介入化療，取得了較為理想的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2012年12月在本院行肝癌介入治療的中晚期肝癌患者。病例入選標準：①年齡35～70歲，預計生存期在6個月以上；②無手術指征或充分告知患者病情后選擇介入治療，既往未進行肝動脈栓塞化療；③影像學檢查提示肝臟內腫瘤數小于3個，且腫瘤體積小于肝臟的1/3。在上述基礎上符合肝動脈介入治療的適應證且無禁忌證的患者。

入組106例患者，男67例，女性39例；年齡（56.2±3.4）歲，其中，血甲胎蛋白（AFP）陽性76例。全部患者隨機分為對照組49例（采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經導管肝動脈介入化療）和研究組57例（采用多西他賽加奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經導管肝動脈介入化療）。兩組患者年齡、性別、發病時間及血總膽紅素水平差異均無統計學意義。經醫院倫理委員會批準，接受多西他賽輔助治療的患者均已了解多西他賽的藥理作用以及動脈介入化療的相關情況，并簽署知情同意書。

1.2 主要藥物及劑量

多西他賽由深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H20052067，規格0.5 ml∶20 mg，劑量2支。注射用奧沙利鉑由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格50 mg/支，劑量為體表面積130 mg/m2。氟尿嘧啶注射液由山西太原藥業公司生產，規格250 mg/支，劑量為1000 mg。

1.3 治療方法

對照組單純采用肝動脈介入化療，采用Seldinger法：常規股動脈穿刺，將5F導管置于腹腔動脈或肝總動脈，進行腸系膜上動脈或膈動脈造影，確定腫瘤供血動脈，然后采用超選擇性插管技術將導管插至腫瘤供血動脈注入奧沙利鉑和氯尿嘧啶，最后壓迫包扎穿刺部位。研究組采用加用多西他賽的方案，治療程序同上，在肝動脈灌注藥物時加用多西他賽。

1.4 療效評價標準

1.4.1 瘤體改變 介入治療前后均行增強CT或MRI檢查，與治療后第4周復查的CT或MRI結果對比。瘤體大小變化采用2009年WHO實體腫瘤客觀療效評定標準[3]。完全緩解（CR）：全部病灶消失并維持4周；部分緩解（PR）：病灶長徑總和變化縮小≥30%并維持4周；穩定（SD）：病灶長徑縮小未達到PR或增加未到疾病進展；進展（PD）：病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。以CR+PR計算有效率（RR）。

1.4.2 腹水改變 參照WHO不可測量病灶療效評定標準。顯效：腹腔積液完全消失，癥狀消失持續1個月以上；有效：腹腔積液減少1/2以上，癥狀改善持續1個月以上；無效：治療后腹腔積液增多或減少不到1/2，癥狀無改善[4]。以顯效和有效計算總有效率。

1.4.3 臨床化驗指標 AFP、血膽紅素及轉氨酶采用術前1 d及術后第10天的復查結果。

1.4.4 生活質量 生活質量評價參考Karnofsky標準[4]。正常，無癥狀和體征（100分）；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征（90分）；勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征（80分）；生活可自理，但不能維持正常生活工作（70分）；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助（60分）；常需人照料（50分）；生活不能自理，需要特別照顧和幫助（40）；生活嚴重不能自理（30）；病重，需要住院和積極支持治療（20分）；危重，臨近死亡（10分）；死亡（0分）。在此標準基礎上，再以腫瘤常見并發癥輔助評分，如癌痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、精神、睡眠、飲食以及大小便情況，每項1分在Karnofsky標準評分基礎上增減。

1.4.5 不良反應 主要評估血白細胞變化、惡心嘔吐、腹瀉及肝腎功能異常等。endprint

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

所有106位患者均順利完成介入化療，其中57例接受多西他賽輔助治療，術后1個月來院復查每組各有1例患者失訪。

2.2 療效評價

2.2.1 兩組介入治療前后瘤體變化情況 對照組有效率為85.7%，研究組有效率為68.8%，兩組差異有統計學意義（χ2=4.31，P<0.05）（表1）。

與對照組比較，*P<0.05

2.2.2 兩組介入治療前后腹水變化情況 研究組總有效率為96.6%；對照組總有效率為72.0%，兩組差異有統計學意義（χ2=4.61，P<0.05）（表2）。

與對照組比較，*P<0.05

2.2.3 兩組血膽紅素、谷草轉氨酶及血AFP陽性比例變化情況 治療后研究組血膽紅素降低值與對照組比較，差異有統計學意義（t=9.93，P<0.05）；研究組谷草轉氨酶降低值與對照組比較，差異也有統計學意義（t=14.8，P<0.05）。研究組36例AFP下降，有效率為87.8%；對照組28例AFP下降，有效率是80.0%，兩組差異無統計學意義（χ2=1.13，P>0.05）（表1）。

與對照組比較，*P<0.05

2.2.4 兩組生活質量評分變化 術前對照組與研究組生活質量評分分別為（62.00±3.50）分和（61.30±4.00）分；術后評分評分分別為（75.00±5.00）分和（67.50±6.00）分，兩組術后生活質量評分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2.5兩組不良反應情況 兩組白細胞減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉及肝腎功能異常發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表4）。

3 討論

肝動脈介入化療采用插管至腫瘤供血動脈進行用藥，增加了腫瘤細胞區域化療藥物的有效治療濃度和時間，進而有效提高治療效果，減少各種不良反應[5]。多西他賽的主要作用是增強化療的敏感性，從而提高療效[1-2]。本研究治療前后肝癌瘤體大小改變兩組間差異有統計學意義，表明多西他賽輔助治療的有效性較高。

腹水是肝癌的嚴重并發癥之一，形成的機制主要是腫瘤浸潤或轉移至腹膜后腫瘤新生血管生成、血管內皮生長因子水平升高以及血管通透性增高[6]。所以肝癌患者腹水處理也是一個重要的課題，本研究以就診時伴腹水的患者為研究對象，結果發現經過介入治療后部分患者腹水明顯消退，達到理想的治療結果，并且兩組療效差異有統計學意義，表明多西他賽的療效更好。該研究結果為臨床應用多西他賽治療消化道腫瘤導致的癌性腹水提供了新的思路，當然，該研究只是初步的，所納入的病例數較少，還需要進一步研究評估其療效。

血清AFP在大約70%的肝癌患者中呈陽性，含量測定不僅可以輔助診斷，而且是監測治療效果的重要指標[7-8]。本研究納入的病例中AFP陽性比例也在70%左右（106例患者中血AFP陽性76例），通過介入治療干預，研究組AFP下降36例，在對照組AFP下降28例，兩組差異無統計學意義。說明作為肝癌非手術治療的首選方法，肝動脈介入化療的療效是肯定的。

臨床化驗指標中血膽紅素及轉氨酶是反映肝臟功能的重要指標，在介入治療術后短時間內可能部分病例會因為副反應而變化不明顯甚至輕度增高，術后第10天的復查會發現絕大部分患者的膽紅素和轉氨酶有好轉。在本研究中，研究組的膽紅素的降低值與對照組相比，差異有統計學意義，表明介入治療可以改善患者的肝功能，并且加用多西他賽治療的效果更加明顯。谷草轉氨酶也有一致的變化趨勢。這一研究結果與之前課題設計時的期望是一致的，為多西他賽的臨床應用提供了新的依據。

對于腫瘤患者來說，生活質量是非常重要的評價指標。作為一種不可治愈的慢性疾病，對于肝癌的介入治療也必須評估其對患者生活質量的影響。并且，患者的主觀感受，包括癌痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、精神、睡眠、飲食以及大小便情況，都會嚴重影響患者的生存質量。本研究可以看到，研究組和對照組患者介入治療后生活質量評分增加，這說明介入治療對改善患者的生活質量是有利的；進一步比較發現，兩組生活質量評分差異有統計學意義，表明加用多西他賽的研究組患者生活質量改善情況要優于對照組。

多西他賽雖然也有不良反應的報道，但其耐受性好[1]。本研究結果也表明，患者的不良反應也主要與化療藥物相關，如惡心、嘔吐、食欲減退及血細胞下降等，多西他賽的使用并不增加化療藥物的毒性。

然而，作為初步近期療效評估，本研究僅是術后1個月短期療效評估，長期療效仍需進行術后長期隨訪考察。肝動脈介入治療作為肝癌的重要手段，新型灌注藥物的種類較多，除了多西他賽之外，許多藥物也在探索中，如樹突狀細胞[9-10]、干擾素[11]、樹突狀細胞刺激因子OK432[12]以及西妥昔單抗[13]等。

綜上所述，肝癌介入化療中加用多西他賽輔助能夠增強療效，無嚴重不良反應發生，未加重化療副反應，該方法安全有效，為臨床肝癌的介入化療提供了新的方法和思路。當然，還需更進一步評估遠期療效及安全性等。

[參考文獻]

[1] 劉文喜，李生昌，謝素珍，等.多西他賽在腫瘤患者化療中的療效評價[J].中國煤炭工業醫學雜志，2010，13（10）：1506-1507.

[2] 王詠梅，王革芳，吳成利，等.雷替曲塞等化療藥物低劑量動脈灌注治療胃癌術后并發惡性腸梗阻[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（13）：18-22.

[3] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criterion in solid tumors： revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Can，2009，45（2）：228-247.endprint

[4] 周際昌.實用腫瘤內科學[M].2版，北京：人民衛生出版社，2007：6-9.

[5] 馮曉峰，鄭永志，周春柳，等.重組人p53腺病毒注射液在原發性肝癌介入化療中的應用價值[J].世界華人消化雜志，2013，21（15）：1437-1441.

[6] Grove CS，Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation [J].Curr Opin Pulm Med，2002，8（4）：294-301.

[7] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[8] Chan SL，Mo FK，Johnson PJ，et al.New utility of an old marker：serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotheraphy[J].J Clin Oncol，2009，27（3）：446-452.

[9] Mizukoshi E，Nakamoto Y，Arai K，et al. Enhancement of tumor-specific T-cell responses by transcatheter arterial embolization with dendritic cell infusion for hepatocellular carcinoma[J]. Int J Cancer，2010，126（9）：2164-2174.

[10] Nakamoto Y，Kaneko S. Dendritic cell-based immunotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，37（3）：413-416.

[11] Nagano H.Treatment of advanced hepatocellular carcinoma：intraarterial infusion chemotherapy combined with interferon[J].Oncology，2010，78（Suppl 1）：142-147.

[12] Nakamoto Y，Mizukoshi E，Kitahara M，et al. Prolonged recurrence-free survival following OK432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocellular carcinoma during transarterial embolization[J].Clin Exp Immunol，2011， 163（2）：165-177.

[13] Poggi G，Montagna B，Melchiorre F，et al.Hepatic intra-arterial cetuximab in combination with 5-fluorouracil and cisplatin as salvage treatment for sorafenib-refractory hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res，2011，31（11）：3927-3933.

（收稿日期：2013-08-27 本文編輯：魏玉坡）endprint

[4] 周際昌.實用腫瘤內科學[M].2版，北京：人民衛生出版社，2007：6-9.

[5] 馮曉峰，鄭永志，周春柳，等.重組人p53腺病毒注射液在原發性肝癌介入化療中的應用價值[J].世界華人消化雜志，2013，21（15）：1437-1441.

[6] Grove CS，Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation [J].Curr Opin Pulm Med，2002，8（4）：294-301.

[7] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[8] Chan SL，Mo FK，Johnson PJ，et al.New utility of an old marker：serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotheraphy[J].J Clin Oncol，2009，27（3）：446-452.

[9] Mizukoshi E，Nakamoto Y，Arai K，et al. Enhancement of tumor-specific T-cell responses by transcatheter arterial embolization with dendritic cell infusion for hepatocellular carcinoma[J]. Int J Cancer，2010，126（9）：2164-2174.

[10] Nakamoto Y，Kaneko S. Dendritic cell-based immunotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，37（3）：413-416.

[11] Nagano H.Treatment of advanced hepatocellular carcinoma：intraarterial infusion chemotherapy combined with interferon[J].Oncology，2010，78（Suppl 1）：142-147.

[12] Nakamoto Y，Mizukoshi E，Kitahara M，et al. Prolonged recurrence-free survival following OK432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocellular carcinoma during transarterial embolization[J].Clin Exp Immunol，2011， 163（2）：165-177.

[13] Poggi G，Montagna B，Melchiorre F，et al.Hepatic intra-arterial cetuximab in combination with 5-fluorouracil and cisplatin as salvage treatment for sorafenib-refractory hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res，2011，31（11）：3927-3933.

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[4] 周際昌.實用腫瘤內科學[M].2版，北京：人民衛生出版社，2007：6-9.

[5] 馮曉峰，鄭永志，周春柳，等.重組人p53腺病毒注射液在原發性肝癌介入化療中的應用價值[J].世界華人消化雜志，2013，21（15）：1437-1441.

[6] Grove CS，Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation [J].Curr Opin Pulm Med，2002，8（4）：294-301.

[7] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[8] Chan SL，Mo FK，Johnson PJ，et al.New utility of an old marker：serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotheraphy[J].J Clin Oncol，2009，27（3）：446-452.

[9] Mizukoshi E，Nakamoto Y，Arai K，et al. Enhancement of tumor-specific T-cell responses by transcatheter arterial embolization with dendritic cell infusion for hepatocellular carcinoma[J]. Int J Cancer，2010，126（9）：2164-2174.

[10] Nakamoto Y，Kaneko S. Dendritic cell-based immunotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，37（3）：413-416.

[11] Nagano H.Treatment of advanced hepatocellular carcinoma：intraarterial infusion chemotherapy combined with interferon[J].Oncology，2010，78（Suppl 1）：142-147.

[12] Nakamoto Y，Mizukoshi E，Kitahara M，et al. Prolonged recurrence-free survival following OK432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocellular carcinoma during transarterial embolization[J].Clin Exp Immunol，2011， 163（2）：165-177.

[13] Poggi G，Montagna B，Melchiorre F，et al.Hepatic intra-arterial cetuximab in combination with 5-fluorouracil and cisplatin as salvage treatment for sorafenib-refractory hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res，2011，31（11）：3927-3933.

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