馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型嬰幼兒血管瘤的隨機雙盲前瞻性臨床研究

仇雅璟 陳敏燕 常雷 馬剛 胡曉潔 金云波 陳輝 林曉曦

馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型嬰幼兒血管瘤的隨機雙盲前瞻性臨床研究

仇雅璟 陳敏燕 常雷 馬剛 胡曉潔 金云波 陳輝 林曉曦

目的評估不同濃度馬來酸噻嗎洛爾凝膠，用于治療淺表型嬰幼兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法本研究為隨機、雙盲的單中心研究。自2012年7月至2013年2月，選取1～6月齡患有淺表型嬰幼兒血管瘤的患兒，利用隨機量表，分發不同藥物濃度的馬來酸噻嗎洛爾凝膠，進行為期3～6個月的外用藥物治療，以視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評價療效，并記錄不良反應；同時，分析臨床療效與患兒的年齡、性別、瘤體部位、瘤體厚度、藥物濃度、用藥次數和用藥時間的相關性。結果使用馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療后的平均VAS值為30.94±32.97，總治療有效率62.3%，VAS值與治療次數、使用時間具有明顯的相關性（P＜0.05）。2.9%患兒出現局部皮膚癥狀，0.97%出現輕度氣急現象。結論馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型嬰幼兒血管瘤安全有效，藥物濃度并非是提高藥效的有效途徑。

馬來酸噻嗎洛爾凝膠嬰幼兒血管瘤療效安全性

繼β受體抑制劑普萘洛爾被用于治療嬰幼兒血管瘤[3]后，迅速成為治療疑難嬰幼兒血管瘤的一線藥物。2010年，同樣為β受體抑制劑的馬來酸噻嗎洛爾（Timolol Maleate，TM）滴眼液，被報道可外用治療淺表型嬰幼兒血管瘤[4]。但是，溶液易揮發、作用時間短，應用于口周眼周病灶時，易流入口內眼內，而引起潛在的全身不良反應。將馬來酸噻嗎洛爾滴眼液制成可長時間停留于瘤體表面，方便涂抹的劑型，可能是解決上述問題的有效方法。為此，我們以馬來酸噻嗎洛爾和其他輔料，制成不同濃度的馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠，前瞻性研究其在治療淺表型嬰幼兒血管瘤中的療效和應用前景。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本臨床試驗經我院醫學倫理委員會討論同意，選取2012年7月至2013年2月于我科血管瘤與血管畸形診療中心就診的淺表型嬰幼兒血管瘤患兒。納入條件：①增生期IH，小于6月齡，或雖大于6月齡，但瘤體近期依然增長明顯；②未經其他任何治療；③無支氣管哮喘、嚴重呼吸道疾病、嚴重心臟疾病；④監護人充分了解該臨床實驗并自愿加入，愿意在規定時間內復診，能保證協助完成試驗，并簽署知情同意書。本試驗共有103例患兒（106個增生期淺表型瘤體）符合條件，其中男44名，女59名，平均2.74±0.98月齡。本組中瘤體位于頭面部50例，軀干部26例，四肢28例，會陰部2例。有39例瘤體厚度不高出皮面，54例高出皮面但厚度＜5 mm，13例高出皮面且厚度≥5 mm。

1.2 馬來酸噻嗎洛爾凝膠制備

以馬來酸噻嗎洛爾（天津中央藥業），海藻酸鈉（武漢遠城共創科技有限公司），葡萄糖酸鈣注射劑（三精制藥股份有限公司），及其余試劑，分別制成1%、0.5%和0.1%馬來酸噻嗎洛爾凝膠（TM凝膠）。

1.3 藥品的分發及使用

將濃度為1%、0.5%、0.1%的TM凝膠以隨機、雙盲原則，根據隨機數字量表分發藥物給每一位患兒家長。囑患兒家長將凝膠薄層涂抹于紅色瘤體上，每日2～4次。

1.4 隨訪與不良反應記錄

用藥后第1、3個月門診隨訪，單反相機拍攝患兒瘤體照片，詢問并記錄不良反應的發生情況，包括皮膚局部的紅腫、出疹、瘙癢、破潰等，以及全身的不良反應（腹瀉、睡眠障礙、嗜睡、心率過緩、氣急和哮喘等）。

1.5 療效評價

分別由3位評審人獨立地對治療前后的瘤體照片進行評分，采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale/Score，VAS）[5-6]。具體方法是：在紙上面劃一條200 mm的橫線，中間點為0，表示瘤體無任何變化，橫線的左端為-100，表示瘤體繼續增長至治療前的一倍；右端為+100，表示瘤體完全消失，根據圖片左右兩邊的變化給出-100至+100的評分。

1.6 數據統計

所有患兒的人口統計學資料、測量資料用計量資料來表示，Stata 10.0統計軟件（StataCorp LP，College Station，USA）進行統計分析，用Logistic回歸分析表明各參數變化對最終治療效果的影響，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

本組103例患兒中，接受0.25%TM凝膠的IH患兒35例，接受0.5%TM凝膠的38例，接受1.0% TM凝膠的30例。每位患兒平均接受治療的時間為3.32±0.48個月，平均每日涂抹次數為3.23±0.61次。

106個瘤體中，平均VAS評分為30.94±32.97，有14例治療效果為優（圖1），29例為良好（圖2），23例為一般，繼續增長為40例，總治療有效率達62.3%（表1）。

圖1 典型病例1Fig.1Typical case 1

圖2 典型病例2Fig.2Typical case 2

根據逐步回歸分析法，VAS評分與TM凝膠的治療次數和使用時間均有明顯的相關性（P＜0.05），而與其他因素（如性別、年齡、部位、瘤體厚度、TM

凝膠濃度）均無明顯相關（表2）。

表1 各濃度TM凝膠療效分布情況Table 1The distribution of outcomes after treated by different concentrations of TM gels

表2VAS評分的多因素分析Table 2Multi-factor analysis of VAS

103例中，有3例（2.9%）出現瘤體局部皮膚發紅、蛻皮，但癥狀均在停藥后1周內消失，有1例（0.97%）出現輕度氣急，因癥狀較輕，家長未暫停使用藥物。103例中均未出現皮膚破潰、潰瘍或嚴重全身反應。

3 討論

本臨床試驗是目前已報道的，針對淺表增生型血管瘤，以TM藥物外用治療的最大病例數的雙盲、隨機、前瞻性研究[7-9]，以分析TM外用凝膠在治療IH上的療效與安全性。本試驗VAS的評分平均值為30.94±32.97，低于文獻報道[5-6]。我們認為主要的原因，可能是治療時間太短，本臨床研究的治療平均時間為3.32±0.48月（3～6個月），而文獻報道的長達4～6個月[5，9]。Logistic回歸分析也指出，治療時間的長短與療效有顯著的關系（P＜0.05）。因此，我們認為如果延長治療時間，VAS評分可能會顯著提高。此外，試驗中的用藥頻率是影響療效的絕對相關因素（P＜0.0001），雖然我們推薦的使用次數是2～4次/日，但隨訪中，使用5～6次/日的患兒，其療效明顯優于2次/日的患兒；并且用藥頻率的增加，并沒有導致相關不良反應的增加。由此我們認為，增加用藥頻率是臨床確實可行且安全有效的增強療效的方法。

另外，從VAS評分結果的多因素分析來看，藥物濃度的差異并沒有產生療效的變化，提示在對淺表IH外用藥物的研發上，應將重點聚焦于藥物對皮膚的滲透性，而不是單純地提高藥物濃度。已有的相關研究指出，β受體阻滯劑外用藥物的pH值可能是滲入皮膚的關鍵影響因素[10]。

本試驗中對瘤體厚度的分析表明，其對治療效果沒有統計學意義。但是，增厚明顯的瘤體在消退后殘留皮膚質地的改變，需要后期通過手術矯正。

本組患兒TM凝膠外用的副作用中，3例局部發紅中的2例是使用的0.5%TM凝膠，另1例是使用0.25%TM凝膠，可見藥物濃度并非是引起皮膚局部不良反應的主要因素，更可能與患兒個人體質有關；1例用藥后出現氣急，使用的是1.0%的TM凝膠，雖然癥狀不嚴重，仍需提示對合并哮喘的IH患兒的關注不容忽視，應嚴格排除藥物禁忌癥。

本試驗尚存在一些缺點，最主要的是，本試驗缺乏空白對照組，即使治療有效，也無法證明其是由自身消退還是藥物作用所致。為了盡可能地避免這種自我消退對療效的判斷，本研究將試驗的治療時間設定為3個月，同時在納入對象的年齡上也作了較嚴格的限定。試驗中患兒開始治療時僅2.74±0.98月齡，即使只經過了3個月的治療，當試驗結束時，絕大部分患兒均在6月齡左右，仍屬于血管瘤增生期。其次，本試驗的周期太短，又為單一中心試驗，這些都可能對試驗結果造成一定影響。

4 結論

TM凝膠外用治療淺表型IH的外用藥物，是安全有效的。提高藥物濃度與療效無直接影響；適當增加藥物每日使用次數，可能是提高療效的可行方法，長期治療亦可增強療效并促使瘤體盡早消退。未來的研究將增加空白對照，采用多中心、雙盲隨機的前瞻性臨床試驗，我們期望國內其他治療中心共同的參與。

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Effect of Timolol Maleate Gel-forming Solution in the Treatment of Superficial Infantile Hemangiomas:a Prospective,Randomized,Double-Blind,Controlled Trial

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of timolol maleate gel-forming solution with different concentrations for the treatment of superficial infantile hemangiomas(IHs).MethodsFrom July 2012 to February 2013, patients aged from 1 to 6 months with superficial infantile hemangiomas were enrolled onto this study:a prospective,randomized, double-blind,controlled trial.Participants were randomly divided into 3 groups according to different concentration of timolol maleate gel-forming solution:group 1(0.25%timolol gel),group 2(0.5%timolol gel)and group 3(1.0%timolol gel).Adverse effects and duration of the treatments were recorded.A visual analogue scale(VAS)was used to evaluate the efficacy of the drugs.Multiple logistic regression analysis was used to determine the independent correlation of each factor(e.g.age,gender, tumors location,the thickness of tumor,drug concentration,application frequency and duration of the treatment)and the efficacy. ResultsThe mean VAS score was 30.94±32.97 for the patients treated by timolol gels with a total clinical efficacy of 62.3%. There were significant correlations between the VAS scores and the frequency&the duration of treatment(P＜0.05).The main side effects were local skin reactions(2.9%)and mild wheezing(0.97%).ConclusionTimolol gel is safe and effective in the treatment for superficial IHs.Concentrations are not relevant for the treatment effect.

Timolol maleate gel-forming;Infantile hemangiomas;Efficacy;Safety

R732.2

A

1673－0364（2014）04－0203－04

QIU Yajing1,CHEN Minyan2,CHANG Lei1,MA Gang1,HU Xiaojie1,JIN Yunbo1,CHEN Hui1,LIN Xiaoxi1.
1 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China;2 Department of Pharmacy. Corresponding author:LIN Xiaoxi(E-mail:linxiaoxi@126.com)

國家自然科學基金面上項目（81272127）；上海市衛生系統重要疾病聯合攻關重點項目（2013ZYJB0014）。

200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科（仇雅璟，常雷，馬剛，胡曉潔，金云波，陳輝，林曉曦）；藥劑科（陳敏燕）。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

2014年5月21日；

2014年7月1日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.009

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒中常見的良性腫瘤，在高加索人種中的發生率高達10%～12%[1]。盡管血管瘤可自行消退，但仍有約10%的患兒出現潰瘍、感染、疼痛，甚至失明、窒息等嚴重并發癥，另因其好發于頭面部[2]，使之成為患兒家長的嚴重的心理負擔。