維持性血液透析患者低劑量阿托伐他汀鈣治療對重組人促紅細胞生成素用量的影響

蔣曉波，廖蘊華，史應龍，謝愷慶，周紅衛

部分維持性血液透析 (MHD)患者需要增加重組人促紅細胞生成素 (recombinant human erythropoietin，rHuEPO)的用量才能改善其貧血情況，但同時卻會增加高血壓、癲癇、透析通路血栓、高鉀血癥等不良反應［1］。他汀類藥物對MHD患者微炎癥狀態和貧血的影響無法完全用降脂作用來解釋［2］，Fiore等［3］研究表明他汀類藥物可改善血管內皮功能，且能通過減少動脈粥樣硬化斑塊內的巨噬細胞而發揮抗炎作用;TNT研究顯示他汀類藥物可降低慢性腎臟病 (CKD)患者的尿蛋白，提高腎小球濾過率 (GFR)或緩解其下降速率［4］。因此，本研究旨在探討低劑量 (10 mg/d)阿托伐他汀鈣配合常規劑量甚至更少劑量的rHuEPO是否可以提高患者血紅蛋白 (Hb)水平以及他汀類藥物對患者rHuEPO用量的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年11月—2012年11月在廣西醫科大學第一附屬醫院血液凈化中心行MHD患者36例，入選標準:(1)年齡為18～80歲;(2)Hb＜110 g/L;(3)行規律MHD治療時間＞6個月;(4)每周透析3次，每次透析時間為4.0～4.5 h;(5)規律使用注射用rHuEPO，用量均為6 000～9 000 U/周;(6)患者轉鐵蛋白飽和度 (TSAT)＞20%，血清鐵蛋白 (SF)＞100 μg/L，使用注射用蔗糖鐵時間＞3個月，以50～100 mg/周的劑量維持治療:(7)阿托伐他汀鈣治療前后3個月內無以下任一事件:局部或全身感染;擇期或急診手術和創傷史;接受輸血、激素或免疫抑制劑治療;惡性腫瘤;心力衰竭、腦梗死等心腦血管系統急性事件。

1.2 方法 本次研究方法為回顧性研究，將連續3個月服用低劑量 (10 mg/d)阿托伐他汀鈣治療的18例患者作為觀察組，未服用阿托伐他汀鈣治療的18例患者作為對照組。所有患者使用德國費森尤斯4008s血液透析機，透析器為貝朗LOPS15聚砜膜透析器，以深靜脈導管或動靜脈內瘺為血管通路行血液透析。患者均使用注射用rHuEPO(上海凱茂生物醫藥有限公司，3 000 U/支，用藥方式為靜脈推注)，根據病情靜脈使用蔗糖鐵。患者在3個月的治療期間，不增加注射用rHuEPO用量，只在每月1次的常規檢查中視患者Hb水平給予維持原劑量或參考NKF/DOQI指南［5］給予相應減量或停藥。

1.3 觀察指標 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病、血液透析持續時間、透析前收縮壓、影響rHuEPO用量的藥物〔如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)類降壓藥、茶堿、鐵劑等〕、血管通路類型，計算體質指數(BMI);治療開始前抽取兩組患者透析前晨空腹血檢查血脂〔總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)〕、Hb、超敏 C反應蛋白 (hs－CRP)、SF、血清鐵 (Fe)、總鐵結合力 (TIBC)，計算TAST;測定患者透析前、后尿素氮水平，并計算尿素清除指數(Kt/V)以判斷透析是否充分［6］;計算促紅細胞生成素反應指數 (ERI)［7］，并記錄rHuEPO用量。治療滿3個月后再次檢測上述指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，計量資料以 ()表示，兩組間比較采用成組兩樣本t檢驗;計數資料以率表示，組間比較采用確切概率法或χ2檢驗;以ERI治療后與治療前差值 (ΔERI)作為應變量，采用多重線性逐步回歸法分析哪些因素可能影響ΔERI。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況比較 對照組和觀察組患者的性別構成、年齡、基礎疾病、血液透析持續時間、透析前收縮壓、使用影響rHuEPO用量的藥物、血管通路構成、BMI比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 兩組患者治療前血脂、Hb、hs－CRP、ERI、平均rHuEPO用量比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后觀察組的 TC、HDL－C、LDL－C、hs－CRP、ERI、平均 rHuEPO用量均低于對照組，而Hb水平則高于對照組，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 對照組和觀察組患者一般資料比較 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

表1 對照組和觀察組患者一般資料比較 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

注:rHuEPO=重組人促紅細胞生成素，ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻滯劑;BMI=體質指數;－表示無數據;*為χ2值;△為確切概率檢驗的P值

組別 例數 性別(男/女)年齡(歲)基礎疾病(慢性腎小球腎炎/高血壓/糖尿病/其他)血液透析持續時間(月)透析前收縮壓(mm Hg)使用影響rHuEPO用量的藥物〔n(%)〕ACEI/ARB 蔗糖鐵(靜脈用)血管通路〔n(%)〕深靜脈導管動靜脈內瘺BMI(kg/m2)24.7±4.8觀察組 18 10/8 60.8±11.7 7/6/4/1 35.7±30.7 153±11 8(44.4) 12(66.7) 8(44.4) 10(55.6) 25.6±3.8 t(χ2)值對照組 18 9/9 58.1±10.2 9/5/3/1 32.2±28.8 158±10 7(38.9) 12(66.7) 7(38.9) 11(61.1)0.045 P值 ＞0.05△ ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05－ 1.793 0.484*0.580 1.327 0.114*0.000*0.114*

表2 兩組患者治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

表2 兩組患者治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，Hb=血紅蛋白，hs－CRP=超敏C反應蛋白，ERI=促紅細胞生成素反應指數

治療后對照組 18 4.27±0.85 4.03±0.71 2.05±1.79 1.78±1.23 1組別 例數 TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL－C(mmol/L)治療前 治療后LDL－C(mmol/L)治療前.32±0.39 1.22±0.36 2.39±0.85 2.26±0.71觀察組 18 4.92±1.64 3.46±0.64 2.75±1.81 1.57±0.88 1.51±0.62 0.99±0.33 3.04±1.31 1.84±0.48 t 值治療后對照組 94±17 96±16 11.2±6.2 10.8±6.0 15.1±5.9 14.1.485 2.530 1.116 0.563 1.078 2.040 1.780 2.062 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 Hb(g/L)治療前 治療后hs－CRP(mg/L)治療前 治療后ERI(U·kg－1·周－1)/(g/dl)治療前 治療后平均rHuEPO用量(U·kg－1·周－1)治療前2±6.8 134.4±33.2 127.4±40.7觀察組 92±19 109±17 11.4±4.8 5.5±3.1 15.5±5.9 8.9±3.3 135.2±41.8 90.5±29.8 t 0.794 2.126 0.421 2.118 0.194 3.000 0.064 3.098 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

2.3 回歸分析結果 以ΔERI為應變量，以阿托伐他汀鈣、ΔHb、 ΔSF、 ΔFe、 ΔTAST、 Δhs － CRP、 ΔTC、ΔTG、ΔHDL－C、ΔLDL－C等因素作為自變量，進行多重線性逐步回歸分析。結果顯示，僅阿托伐他汀鈣、ΔHb、ΔTC是ΔERI獨立影響因素 (P＜0.05，見表3)。

表3 多重線性模型分析ERI下降的影響因素Table 3 Generalized linear model analysis on influence factors for ERI decline

3 討論

細胞因子誘導的炎癥反應抑制了MHD患者的骨髓造血過程［8］。最近 Hung等［9］研究結果發現，他汀類藥物可以降低透析患者C反應蛋白 (CRP)水平，改善其營養狀態，并可降低其促紅細胞生成素 (EPO)用量。Chiang等［10］研究表明，他汀類藥物治療通過抗炎作用而影響了EPO的低反應性。在本研究中，所選擇的患者治療前的rHuEPO用量僅為6 000～9 000 U/周，在不增加其劑量及其他用藥的前提下使用阿托伐他汀鈣治療3個月后，患者的Hb水平為 (109±17)g/L，高于對照組的 (96±16)g/L，這說明患者在rHuEPO治療不變的情況下加用阿托伐他汀鈣可改善患者的貧血，這為臨床工作中遇到需要使用rHuEPO糾正貧血的MHD患者，而在特殊情況下 (如頑固性高血壓、凝血機制亢進、高血鉀、驚厥發作等)不能增加rHuEPO用量時，提供了一種新的治療思路。而且，不增加rHuEPO的用量，意味著經濟成本的節約，同時收獲降脂、減少微炎癥狀態等多重效益。

最近有研究表明，即使是低劑量的他汀類藥物對降低CRP水平亦有療效［11］。他汀類藥物可導致肝酶升高、認知功能損傷、新發糖尿病等［12］。本研究選擇10 mg/d的低劑量阿托伐他汀鈣治療，患者均未出現肝功能損害、肌病等不良反應，既可以達到治療目的，又可以避免出現大劑量使用時不良反應的增加，節約了經濟成本，更加強了患者的依從性。

他汀類藥物能有效降低血脂［13］，這在很多研究中都是經過證實的。但本研究發現觀察組治療后不僅TC、LDL－C下降，同時HDL－C也隨之下降。分析原因有可能為研究樣本量小造成的結果偏移，也有可能為“逆流行病學現象”出現的他汀類藥物在達到治療效果后出現的不良反應，使患者過度消耗脂蛋白。雖然Hb上升了，但脂蛋白消耗增多，這對于患者的遠期效應是利是弊以及其機制仍需進一步明確。

有薈萃分析報道，有高膽固醇血癥的MHD患者都應使用他汀類藥物積極治療，對改善EPO的低反應性有好處［12］。本研究結果顯示，觀察組患者血清hs－CRP水平下降的同時，ERI亦較對照組患者降低，而且每周的rHuEPO用量也較對照組減少。hs－CRP水平下降考慮原因可能為他汀類藥物具有降脂以外的抗炎、免疫調節及抑制系膜細胞增生等作用，可以使患者的促炎細胞因子受到抑制，從而降低患者的hs－CRP水平所致。

本研究結果顯示，阿托伐他汀鈣、ΔHb、ΔTC是ΔERI的獨立影響因素。ΔHb與 ΔERI呈負相關，而ΔTC與ΔERI呈正相關;此外，ΔLDL－C與ΔERI的關聯性接近統計學臨界值，這提示在臨床工作中應更重視降低TC而不僅是降低LDL－C，最重要的是給予MHD患者低劑量阿托伐他汀鈣治療可以提高患者的Hb水平，降低hs－CRP水平及ERI，并減少rHuEPO用量。但是，Fellstrom等［14］研究結果顯示，透析患者使用他汀類藥物并不能改善其預后，但由于影響透析患者預后的因素較多且復雜，因此，他汀類藥物對血液透析患者的影響還有待設計更嚴格、更大樣本量的前瞻性研究來證實。

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