神經白塞病的臨床癥狀和影像學及腦脊液分析

李 健，羅 影，劉春娜，劉新宇，李熙東，劉媛媛

白塞病 (Bechet′s disease)是一種不明原因的累及多系統并可反復發作和緩解的血管炎。1937年土耳其皮膚科醫師Hulusi Behcet首先描述了其經典的三聯征:眼葡萄膜炎或眼色素層炎、口腔潰瘍和生殖器潰瘍 (眼 -口 -生殖器三聯綜合征)。神經系統受累者稱為神經白塞病(Neuro-Behcet′s disease，NBD)，病理改變可見小血管周圍灶性軟化、炎性浸潤、膠質增生、血管內血栓形成和易發于腦干的脫髓鞘，亦有中性粒細胞炎癥累及腦及其他器官而并無血管炎證據的報道［1］。NBD雖然較其他并發癥發生率低，但其預后不良。現將本院2006—2012年收治的15例NBD患者進行回顧性分析，以掌握其臨床特點，提高本病診斷的正確率。

1 資料與方法

1．1 一般資料 15例NBD患者均符合國際白塞病學術大會研究組制定的新的白塞病診斷標準［2］，其中男9例，女6例;年齡28～66歲，平均44．1歲;病程1．5～15．5年，平均7．2年;出現神經系統癥狀的時間在確定白塞病后8個月～12．5年，平均4．4年。

1．2 方法 回顧性分析15例NBD患者的臨床資料，包括臨床癥狀、神經系統損害表現、影像學特點、腦脊液檢查結果、其他實驗室檢查結果、治療及預后;并對8例患者進行隨訪，對該病的發展規律進行分析總結。

2 結果

2．1 臨床癥狀 15例患者中，口腔潰瘍15例(100%);不規則發熱11例(73%);針刺反應陽性10例 (67%)，陰性5例 (33%);生殖器潰瘍9例(60%);皮膚病變 (結節性紅斑或假性毛囊炎)8例 (53%);眼部病變 (表現玻璃體混濁、角膜炎、葡萄膜炎)7例(47%);關節腫痛6例 (40%)。

2．2 神經系統損害表現 15例患者中，首次起病表現為頭痛3例 (20%)，視物模糊、復視 3例 (20%)，偏癱 3例(20%)，運動型失語2例 (13%)，雙下肢無力2例 (13%)，抽搐1例 (7%)，意識障礙1例 (7%)。單純中樞神經系統損害12例 (80%)，周圍神經損害2例(13%)，兩者同時合并者1例 (7%)。

2．3 影像學特點 MRI檢查顯示，15例患者中有13例為顱腦病灶，且均為多發病灶;2例為脊髓病灶。急性期表現為T1加權像等信號或低信號，T2加權像高信號 (見圖1～3)。病變部位:半球 (皮質、白質、基底核)9例 (60%)，腦干6例 (40%)，小腦4例 (27%)，丘腦2例 (13%)，脊髓2例 (13%，均位于頸段，超過3個節段)。13例顱腦病變患者共有48個病灶，每例患者有2～6個病灶，平均 3．7個;其中基底核 14個(29%)，腦葉13個 (27%)，腦室周圍白質8個 (17%)，腦干7個 (15%)，小腦4個 (8%)，丘腦2個 (4%)。

圖1 T2加權像示腦橋長T2斑片狀異常信號Figure1 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in pons

圖2 T2加權像示右丘腦、右額葉長T2斑片狀異常信號Figure2 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in right thalamus and frontal lobe

圖3 T2加權像示左枕葉、右半卵圓中心長T2斑片狀異常信號Figure3 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in left occipital lobe and right semioval center

2．4 腦脊液檢查 15例患者均行腦脊液檢查，腦脊液壓力為100～240 mm H2O(1 mm H2O=0．098 kPa)，壓頸壓腹試驗顯示椎管無梗阻。細胞數:12例細胞數在 (0～6) ×106/L，3例細胞數在 (15～40)×106/L。腦脊液蛋白為正常至輕度增高 (20～62 mg/dl)。7例腦脊液送檢IgG 24 h合成率、寡克隆區帶 (OB)、髓鞘堿性蛋白 (MBP)、抗髓鞘因子(AMSF)和白介素6(IL-6)檢測，其中IgG 24 h合成率均正常，AMSF(1．9～3．5 μg/L，參考值 0 ～1．1 μg/L)、IL-6(3．1 ～10．3 ng/L，參考值 0 ～2．4 ng/L)水平均升高;5例OB陽性，2例OB陰性;5 例 MBP 為 0．58 ～16．45 nmol/L(參考值＜0．55 nmol/L)，2例正常。

2．5 其他實驗室檢查 15例患者均檢測血清補體 C3、補體 C4、IgA、IgM、IgG、C反應蛋白 (CRP)水平及紅細胞沉降率(ESR)。4例補體 C3、C4水平稍高，分別為 1．91 ～ 2．35 g/L(參考值 0．90 ～1．80 g/L)和 0．87 ～ 1．45 g/L(參考值0．10～0．40 g/L)，11例正常。10例 IgA、IgM 水平稍高，分別為 4．23～5．59 g/L(參考值0．70 ～4．00 g/L)和 2．87 ～3．18 g/L(參考值 0．40 ～2．30 g/L)，5 例正常;15例IgG水平均正常。ESR及CRP水平均升高，分別為20～78 mm/h(參考值0～19 mm/h)和5．2 ～36．2 mg/L(參考值0～5．0 mg/L)。抗雙鏈 DNA抗體(dsDNA)、抗核抗體 (ANA)、抗可溶性核抗原 (ENA)均陰性。

2．6 治療與隨訪 15例患者均口服潑尼松40～60 mg/次，1次/d;靜脈滴注環磷酰胺1．0 g/次，1次/周，共2周，治療約1個月癥狀緩解后逐漸減量至停藥。15例患者均好轉出院，其中7例遺留神經功能障礙 (雙下肢癱、偏癱、運動性失語)，無死亡病例;2例病程10年以上者生活不能自理。隨訪8例，其中5例治療過程中反復緩解-復發，2例無復發，1例腦干損害死亡。

3 討論

白塞病一般好發于青壯年，可累及皮膚和黏膜、眼睛、關節、血管系統［3］、肺、胃腸道［4-5］和神經系統［6］，累及神經系統的概率為4% ～49%［7］。盡管對白塞病的臨床認知逐漸加深，但其致病因素目前尚未明確，有研究表明可能與病毒感染、細菌感染、遺傳、免疫學、纖溶蛋白缺陷等多種因素有關。

NBD的臨床表現復雜多變，最常見的癥狀是頭痛、無力、麻木感;最常見的神經系統體征是反射亢進、向上跖反射、軀體感覺異常;另外，錐體束征、腦神經麻痹、假性延髓征和小腦征也很常見［8］。本組資料顯示，NBD主要損害在中樞神經系統。NBD的診斷無特異性血清學及病理學特點，診斷主要根據臨床癥狀，所以臨床醫師要注意詳盡的病史采集和典型的臨床表現。臨床上在診斷NBD時，需除外其他神經系統疾病，如與神經系統感染、多發性硬化 (MS)、視神經脊髓炎、神經梅毒等鑒別。中樞神經系統感染的腦脊液細胞數會明顯高于NBD患者，且腦脊液生化檢測糖、氯化物及蛋白的改變明顯異常，不同于NBD。NBD患者多有口腔、陰部潰瘍，腦干為主要受累部位，這均有別于MS;室周卵圓形病灶常提示MS，而NBD無此表現;融合的室周病灶同樣罕見于NBD，但卻可見于MS和中樞神經系統結節病患者;MS的腦干病灶即使在急性期也常很小，NBD患者在慢性期可見腦干和/或小腦萎縮、體積明顯縮小，而這種局部的繼發性改變在MS患者中卻很少見到;如果病變累及頸髓，也可以提供鑒別，MS很少延伸數個節段，而NBD則病灶廣泛且累及多個節段。視神經脊髓炎與NBD均累及脊髓節段較長，但前者同時伴有視神經病變，可與NBD相鑒別。神經梅毒患者的血清及腦脊液中梅毒抗體陽性可與NBD進行鑒別。

顱腦CT及MRI檢查對腦、腦干及脊髓病變有診斷價值，急性期MRI診斷的敏感度高達96．5%，可用于NBD診斷及治療效果隨訪觀察。本組15例患者均進行MRI檢查，提示半球和腦干病變最常見，小腦、丘腦、脊髓病變相對少見。MRI的表現具有“可逆性”的特點，急性期過后或者經過治療后MRI顯示病灶的體積可縮小或消失。因此，MRI對NBD的診斷、鑒別診斷及預后評估都具有重要的意義。

腦脊液檢查對NBD的診斷有重要參考價值，且具有鑒別診斷價值，有利于將NBD與中樞神經系統感染鑒別。Akman-Demir等［9］在 NBD患者的腦脊液中檢測到OB陽性，但目前仍未有證據表明其與B細胞介導的免疫病理過程相關。MBP增高，提示 NBD患者也有脫髓鞘改變。AMSF、ESR增高，均提示白塞病的活動性。IL-6持續增高，提示患者預后不良。日本學者發現NBD患者好轉后腦脊液IL-6水平明顯下降［10］，其鑒別NBD慢性進展期和急性恢復期的敏感度和特異度分別為 92．0% 和 94．7%［11］，因此腦脊液IL-6水平可作為監測治療和預后評估的有效指標之一。有時在缺乏中樞神經系統受累癥狀的白塞病患者腦脊液中發現白細胞、淋巴細胞和蛋白增高，提示NBD可能存在亞臨床型。因此，腦脊液檢查是診斷NBD的重要手段之一。在NBD的病程中均可見到急性期ESR和CRP水平升高，而隨著病情的控制，這兩項炎性指標大多可以正常，因此其可作為觀察疾病活動性及療效的指標。

目前仍未發現根治NBD的方法，治療目的在于控制癥狀，防止多臟器損害，減緩病程進展。主要藥物為激素、秋水仙堿、細胞毒素類藥物 (如環磷酰胺、甲氨蝶呤、干擾素)和血漿置換，對NBD的治療效果均不十分理想。應用這些種類藥物時需注意藥物的不良反應及禁忌證，盡量減少其他系統的損害，避免延誤治療。NBD致死率較高，其預后取決于不同的臨床癥狀、病程進展情況和對激素的反應情況［12］。脊髓型和周圍神經型預后較好，腦膜腦炎型和腦干型預后不良。詳細的病史采集及早診斷、早治療有望成為降低NBD病死率的重要因素。

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3 朱燕林，苗莉，郭立琳，等．以心臟占位為主要表現的白塞病7例分析 ［J］．疑難病雜志，2012，11(12):916．

4 張定國，林湫泠，王立生，等．成人腸白塞病臨床特征和內鏡特點分析 ［J］．中國全科醫學，2013，16(2):660．

5 劉輝，劉秀鵬．腸白塞病一例診治并文獻復習 ［J］ ．中國全科醫學，2012，15(8):2681．

6 朱紀婷，李智文，林艾羽，等．神經白塞病4例并文獻復習 ［J］．疑難病雜志，2010，9(11):842．

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9 Akman-Demir G， Serdaroglu P，Tasci B．Clinical patterns of neurological involvement in Beh?et′s disease:evaluation of 200 patients．The Neuro-Beh?et Study Group［J］．Brain，1999，122(Pt 11):2171-2182．

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12 Siva A，Hirohata S．Beh?et′s syndrome and the nervous system［M］ //Yazici Y，Yazici H．Beh?et′s syndrome．New York:Springer，2010:95-113．