典型多系統萎縮的診斷和治療:附病例報告

魏 麗，王翠翠，陳英輝

多系統萎縮 (multiple system atrophy，MSA)是少見的散發性、進行性神經系統退行性疾病，1969年由Graham和Oppenheimer提出。因其早期影像學無明顯改變，容易被誤診、漏診。本文報道了本院收治的2例MSA患者，現結合文獻，總結其診療方法。

1 病例簡介

1.1 患者1 女性，73歲，以“行動遲緩3年余，言語不清近1個月”為主訴于2013－04－25入院。患者4年前無明顯誘因出現記憶力下降、反應遲鈍，3年前出現行走緩慢，步距變小，起步困難，轉彎緩慢，伴有面部表情減少、言語減少、語音減低，癥狀逐漸加重，并出現肢體僵硬，翻身困難，伴有右上肢輕度抖動，靜止時明顯，無站立后頭暈、頭痛，無明顯乏力，小便無異常，大便干結，次數減少。近1個月患者言語不清較前加重。既往體健，家族中無類似患者。入院查體:臥位血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立位血壓90/58 mm Hg，面具臉，自發言語減少，口齒含糊，反應遲鈍，眼球震顫 (－)，四肢肌力正常，右上肢肌張力較左側稍增高，雙側可及姿勢性震顫，病理征未引出，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗陽性，行走及轉彎緩慢，步距較小，直線行走不穩。簡易智能精神狀態檢查量表 (MMSE)評分為15分 (總分為30分)。顱腦MRI檢查:矢狀位T1加權像 (T1WI)示腦干萎縮，形態變細;小腦萎縮，呈“枯樹枝”狀;橋延池、第四腦室擴大 (見圖1A);冠狀位T2加權像 (T2WI)示腦橋見“十字”形異常高信號 (見圖1B);雙側殼核外側凸面消失(見圖1C)。臨床診斷為P型多系統萎縮 (MSA－P)。治療方面，調整多巴絲肼片 (美多芭)劑量改善運動障礙，給予復方氨基酸注射液 (18AA－Ⅱ)(樂凡命)對癥支持等。

1.2 患者2 男性，72歲，以“反復頭暈伴行走不穩10年，記憶減退1年”為主訴于2013－07－27入院。患者10年前無明顯誘因出現陣發性頭暈，伴行走不穩，癥狀逐漸加重。6年前出現大小便功能障礙，表現為大便排出不暢，小便次數增多，排尿不盡。3年前出現言語緩慢，偶有飲水嗆咳，1年前記憶力逐漸減退，反應遲鈍。既往體健，家族中無類似患者。入院查體:臥位血壓105/60 mm Hg，口齒尚清晰，反應遲鈍，眼球震顫 (+)，雙側咽反射遲鈍，雙側上肢肌力Ⅳ級，下肢肌力Ⅲ級，四肢肌張力稍增高，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準，站立及行走不能。入院后顱腦MRI檢查:矢狀位T1WI示腦干萎縮，形態變細;小腦呈“枯樹枝”狀;橋延池、第四腦室擴大 (見圖2A);冠狀位T2WI示腦橋見“十字”形異常高信號 (見圖2B);腦橋小腦腳池擴大 (見圖2C)。臨床診斷為C型多系統萎縮 (MSA－C)。治療方面，非那雄胺改善小便功能障礙，樂凡命對癥支持等。

2 討論

2.1 臨床表現 MSA為神經系統變性疾病的一種，多中老年起病，發病年齡為55～65歲，男女發病比例為1.3∶1［1］。目前建議將MSA分為兩型:以帕金森癥狀為主的MSA－P及以小腦共濟失調癥狀為主的MSA－C。主要表現為帕金森綜合征、錐體束損害、小腦共濟失調、自主神經系統功能障礙的不同癥狀的組合。MSA－P主要表現為運動遲緩，肢體僵直，姿勢性震顫;MSA－C主要表現為構音障礙，眼球震顫，以軀干為主的共濟失調。無論是MSA－P還是MSA－C患者，均伴有自主神經系統功能的紊亂，甚至是早于運動障礙的發生，主要表現為體位性低血壓 (立位與臥位相比:收縮壓下降 ＞30 mm Hg或舒張壓下降 ＞15 mm Hg，患者可有或無相關癥狀)、泌尿生殖系統功能障礙、排便習慣改變、睡眠障礙 (如快速動眼睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停)，癡呆雖然不被納入MSA的診斷標準中，但研究發現MSA患者癡呆的發生率較高，且多見于 MSA－C患者［2］。研究表明，在歐洲國家MSA－P患者多見，且多數以小腦共濟失調癥狀為首發癥狀;相反，MSA－C患者則多以帕金森綜合征為首發癥狀［3－4］。

圖1 患者1的顱腦MRI檢查Figure 1 MRI findings of patient 1's brain

圖2 患者2的顱腦MRI檢查Figure 1 MRI findings of patient 2's brain

2.2 病理 基底神經節、小腦、腦橋、下橄欖核、脊髓等部位廣泛分布的細胞丟失，膠質增生見于多種神經系統變性疾病，如阿爾茲海默病 (Alzheimer's disease，AD)、亨廷頓病(Huntington's disease)、α－突觸核蛋白病等。膠質細胞內嗜銀包涵體 (GCIs)形成、神經元丟失、膠質增生是確診MSA的病理特征指標，而α－突觸核蛋白 (α－synaptic)是GCIs的重要組成部分［5］。雖然α－突觸核蛋白也可見于路易體癡呆(DLB)、帕金森病等α－突觸核蛋白病中，但MSA多見于少突膠質細胞內可溶性α－突觸核蛋白沉積，而DLB及帕金森病更多見于神經元內，且前者的數量明顯多于后兩者［6］。少突膠質細胞胞質α－突觸核蛋白陽性包涵體是MSA的神經病理學特征，因此該病被歸于α－突觸核蛋白病。

2.3 實驗室檢查 由于臨床取材的限制，目前病理診斷很難獲得，臨床診斷主要依靠患者的癥狀以及影像學檢查。MSA患者早期影像學改變不明顯，既往診斷為帕金森病的患者多巴胺治療效果不明顯時，應考慮到本病的可能。隨著病情的進展，MSA患者常規MRI檢查可發現以下改變:矢狀位T1WI可見腦干萎縮，小腦萎縮呈“枯樹枝”狀;冠狀位T2WI可見殼核萎縮、殼核“裂隙征”、腦橋“十字征”等。影像學表現雖然無特異性，但高度提示MSA［7－8］。此外，由于 MSA患者Onuf核細胞脫失，導致的尿道括約肌失神經支配和逼尿肌反射亢進，因此，對于多數MSA患者，肛門括約肌肌電圖(ASEMG)平均時限降低以及衛星電位 (SP)出現率的增加均有助于MSA的診斷［9－10］。近期研究表明，3.0－T系統的質子磁共振波譜 (H－MRS)對于早期發現腦干內膠質細胞增生、神經元丟失有重要意義，而腦干內的代謝性改變可以作為MSA－C患者疾病嚴重程度的標志。正電子發射計算機斷層顯像 (positron emission tomography，PET)、單光子發射計算機斷層掃描技術 (single photon emission computed tomography，SPECT)檢查及腦脊液蛋白質普分析雖然仍在臨床研究階段，但也可能會成為鑒別MSA與帕金森病及其他神經疾病的重要措施［11－12］。

2.4 鑒別診斷 由于臨床癥狀的相似性，診斷MSA需與以下疾病進行鑒別。 (1)帕金森病:由于早期臨床表現相似，MSA極易與帕金森病誤診，但MSA患者少有靜止性震顫，且合并明顯的自主神經功能障礙。歐洲隊列研究發現，141例已確診的MSA患者中，僅31%的患者對左旋多巴有效，且平均有效期為3.5年。鑒別此兩種疾病仍需要長期隨訪［3］。 (2)進行性核上性麻痹 (PSP):特征性的表現為垂直性的核上性眼肌麻痹，下視時尤為明顯。(3)皮質基底核變性 (CBD):伴有異己手/肢綜合征、刺激敏感的肌陣攣、皮質感覺障礙等有價值的臨床表現。(4)DLB:臨床主要表現為波動性的認知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出代表的精神障礙。與經典的帕金森病相比，DLB的靜止性震顫常不太明顯，快速動眼睡眠行為障礙被認為是DLB最早出現的癥狀。(5)AD:對伴有癡呆的部分PSP患者或MSA患者的尸檢中可發現AD的病理表現［2］，對伴有癡呆的MSA患者，應考慮到此病的可能，但輕中度的AD患者早期多無神經系統的癥狀、體征。(6)遺傳性共濟失調:個別晚發型共濟失調患者，如家族史不明者需注意與MSA－C相鑒別。遺傳性共濟失調晚發病例病程進展較MSA－C緩慢，自主神經功能障礙不明顯，脊髓小腦共濟失調(spinocerebellar ataxia，SCA)致病基因篩查，如遺傳性SCA基因各亞型 (SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA17)等有助于鑒別［13－14］。

2.5 治療 目前MSA尚無有效的治療方法，多采用對癥治療。對癥治療:(1)帕金森樣癥狀:雖然MSA患者對左旋多巴的反應性差，但國內外仍認為左旋多巴可緩解患者的臨床癥狀，但因左旋多巴可加重體位性低血壓，伴有明顯癥狀的體位性低血壓患者慎用;此外，對于癥狀明顯者，可加用膽堿受體抑制劑。(2)小腦共濟失調:5－羥色胺1A受體激動劑丁螺環酮可能有效。此外，有文獻報道，補充支鏈氨基酸可能改善小腦共濟失調癥狀［15－18］。因此本文報道的兩例患者使用了樂凡命治療。(3)自主神經功能障礙:體位性低血壓者可試用鹽酸米多君片，穿彈力襪，緩慢由臥位改為立位;睡眠障礙者可考慮使用鎮靜安眠藥物，但需注意伴有睡眠呼吸暫停的患者禁用。近年來，動物模型及人體臨床試驗已證明，神經再生治療對于延緩MSA有較好的效果，如自體骨髓間充質干細胞治療能夠延緩MSA－C患者神經損害進展速度［19－21］。此外，神經保護劑如雷沙吉蘭對MSA的治療正在研究中［22］。

2.6 預后 MSA預后差，平均生存期僅9年。MSA－P及伴有尿潴留的患者預后相對較差，而病程中較晚出現尿潴留的MSA－P患者生存期明顯延長;疾病持續時間短，對左旋多巴反應差者，其統一MSA評價量表 (UMSARS)評分進展迅速［23－24］。

綜上所述，早期診斷MSA雖不能延緩病情的進展，但仍有助于早期進行有效的藥物干預，緩解患者癥狀。但由于神經退行性疾病的神經病理改變常發生于癥狀表現之前，因此，尋找診斷MSA的特異性生物標志物以便早期診斷該病仍是當今研究的熱點。

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診療提示

MSA多中老年起病，首診醫生常是基層醫院醫生。因此，提高基層醫院醫生對MSA的認識程度能明顯降低MSA的誤診率及漏診率。目前，以臨床表現不同將MSA分為以帕金森癥狀為主的MSA－P及以小腦共濟失調癥狀為主的MSA－C，因此，對于以帕金森癥狀及小腦共濟失調癥狀為主要臨床表現的患者，均應考慮到MSA的可能。最常見的誤診情況為MSA－P患者誤診為帕金森病，但MSA患者少有靜止性震顫，若患者帕金森癥狀短期內進展較快，對左旋多巴的反應性差，更應考慮到MSA的可能。此時，應仔細詢問患者有無大小便功能障礙，并進行臥立位血壓檢查等，以明確有無自主神經功能障礙的支持依據。在實驗室檢查上，因MSA患者早期影像學表現不典型，應進行長期隨訪以明確診斷。此外，如有條件，可建議患者至上級醫院行肛門括約肌肌電圖檢查，如有平均時限的降低以及衛星電位出現率的增加則更有助于MSA的診斷。3.0－T系統的質子磁共振波譜、PET、SPECT等檢查可能有助于MSA的診斷，但因檢查設備昂貴，目前尚不能廣泛開展。治療上，因MSA目前尚無有效的治療方法，多采用對癥治療。對MSA患者建議行統一MSA評價量表 (UMSARS)估測患者的病情進展。對于此類患者及患者家屬，臨床醫生應進行充分的病情告知，避免過多的臥立位活動，以減少低血壓等情況的發生。