中醫藥治療Wilson病的研究進展

李宗亮　胡紀源　杜益剛

【摘要】 近年來，中醫藥治療肝豆狀核變性較純西藥相比療效顯著，特別是中西醫結合、專病專方等研究備受關注。本文從病因病機、辨證分型、辨證論治、中西醫結合治療、專病專方及中醫藥治療機理等方面，簡述中醫藥治療肝豆狀核變性研究概況，探討肝豆狀核變性治療的新方法、新思路，以期進一步提高治療肝豆狀核變性的療效。

【關鍵詞】 肝豆狀核變性； 辨證論治； 中醫藥療法

肝豆狀核變性又稱Wilson病（Wilsons disease， WD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，由于ATP7B基因突變引起體內銅異常沉積，從而出現進行性加重的肝、腦損害等臨床表現，嚴重者可危及生命[1-2]。本病多為隱匿起病，緩慢進展，易被長期誤診、漏診，如不積極治療，患者常致殘、致死，故早期診斷和及時治療對預后至關重要，治療愈早預后愈好[3]。對于本病西醫主要用青霉胺等銅絡合劑治療，因治療手段單一，部分患者在治療過程中可出現病情惡化或出現嚴重的不良反應，其使用受到限制，目前尚缺乏療效好且不良反應少的理想藥物。近年來有較多中醫治療WD有效的報道，顯示出對本病治療的良好前景。

1 病因病機

中醫學將WD歸于臌脹、黃疸、顫癥、肝風、癲狂等范疇[1，4]。現已知本病的根本病因是先天稟賦不足，但本病臨床表現復雜多變，對其病機認識至今仍未取得一致。楊任民等[5]根據部分患者出現眼黃、尿黃、口苦口臭、舌質紅、苔黃膩、脈弦數或弦滑等證候，據《內經》：“諸逆沖上，皆屬于火；諸痙項強，皆屬于濕”，認為銅毒內聚、肝膽濕熱內蘊為本病主要病因病機。吳登山[6]則提出WD病機為肝血不足，筋脈失養，血虛風動。童康爾[7]認為，WD與血瘀有關，發病早期為濕熱熾盛、瘀血內蘊；中晚期為氣血虧虛、瘀血阻滯。焦永琴[8]認為WD為肝的陰陽失調、氣滯血瘀、氣陰兩虛、血運行不暢所致。董其謙等[9]提出WD病因病機為“膽之氣液不泄，膽氣逆每挾銅毒累及全身各臟腑組織”。王共強等[10]依據絡病理論結合現代醫學認為WD病機包括毒邪伏絡、毒損肝絡、肝絡瘀阻、毒邪逆傳四個時期，毒邪逆傳可以損害腦絡、腎絡、骨絡、胞絡，且虛、瘀、痰、毒夾雜的本虛標實是WD毒損脈絡的基本病機，銅毒只是毒邪致病的始動因素。綜上所述，結合西醫已明確WD為常染色體隱性遺傳病，筆者認為該病稟受于父母，屬先天不足，腎中精氣素虧，由于肝腎同源，腎精不足則肝血亦虛，肝血虧虛，致血運氣機不暢，膽汁不泌，銅毒不泄，致銅毒內聚、生濕化熱，病久則血瘀痰凝，變生諸證：積聚日久，經隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發為膨脹；火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸；腎陰素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直；肝失條達肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構音不清；虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折；腎陰不足，濕毒循血脈上注于目，角膜呈色素之環。

2 中醫治療

迄今國內很多醫院對WD的治療仍沿用國外經驗使用青霉胺、硫酸鋅等西藥，楊任民等先后使用二巰基丙醇、二巰基丁二酸鈉、二巰基丙磺酸、葡萄糖酸鋅等藥物治療本病取得較好的臨床療效[11-14]，但觀察到部分西藥不良反應較多，且依從性差影響其后續治療，而傳統的“平肝熄風”法多用含銅量極高的蟲類藥物，對WD的治療有害無益。為了探求新的治療方法，國內一些學者陸續嘗試中醫、中西醫結合等方法治療本病，經過數十年的臨床研究，中醫治療WD積累了大量的寶貴經驗。

2.1 辨證分型 雖然WD的臨床表現差別較大，但其中醫辯證卻有規律可循。洪銘范等[4]根據中醫八綱及臟腑氣血辨證理論將本病初步分為肝腎陰虛、氣血兩虧、濕熱內蘊、痰蒙心竅、痰火擾心等五種常見證型。孫怡等[1]則將本病歸總為肝腎陰虛，虛風內動型；腎陰不足，枯骨髓減型；濕熱內蘊，積聚鼓脹型；火灼肝膽，膽熱液泄型；陰血火旺，火擾心神型。葉群榮等[15]回顧性分析了410例住院WD患者的中醫辨證分型的構成比，由高到低分別為肝腎不足型、濕熱內蘊型、肝腎陰虛型、肝風內動型、氣血兩虧型、痰蒙清竅型、痰火擾心型七型。為了規范WD的中醫證型，指導臨床遣方用藥，王共強等[16]歸納總結提出了本病的13個臨床證型：肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、肝風內動型、痰濕阻絡、氣血兩虛、痰瘀互結、肝郁脾虛、脾腎陽虛、氣滯血瘀、痰火擾心、氣陰兩虛、痰蒙心竅、肝腎不足。近年關于WD的辨證分型還進行了現代實驗研究，楊斌等[17]分析90例WD患者的基因突變與中醫證型的關系，觀察到34例存在Arg778Leu/Gln點突變，而證型屬肝風內動者在Arg778Leu/Gln點突變占20例，提出肝風內動證型可能與Arg778Leu/Gln點突變相關。杜益剛等[18]分析了142例WD患者基因突變類型（69例Arg778Leu突變、8例Thr935Met突變、35例Pro992Leu突變）與中醫證型的關系，其Arg778Leu發生突變的患者中，肝腎陰虛型32例，氣血兩虛型13例，濕熱內蘊型21例；Pro992Leu發生突變的患者中，肝腎陰虛型12例，氣血兩虛型9例，濕熱內蘊型11例，提出Arg778Leu突變類型與肝腎陰虛型存在相關性。蔡永亮等[19]對37例WD患者進行中醫辨證分型，分別為痰濕阻絡型18名、肝腎陰虛型10例、濕熱內蘊型9例，并研究各型與對照組血漿膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）及胃動素（MTL）水平的相關性，觀察到3種證型患者血漿CCK、VIP、SS、MTL均高于對照組；肝腎陰虛型、濕熱內蘊型患者血漿CCK、VIP、MTL均高于痰濕阻絡型，而SS低于對照組，認為本病中醫證型與腦腸肽具有相關性。

2.2 辨證論治 趙政等[20]提出WD證屬肝腎陰虛、濕熱內蘊、痰熱瘀阻、氣滯血瘀，應以養陰清熱、化痰利濕、活血通絡法，治療7例患者，持續觀察4個月，其中5例患者病情基本穩定。劉鐵新等[21]對45例WD患者進行辨證論治：肝氣郁結、氣滯血瘀型（12例），治以疏肝理氣、通絡消積；脾胃積熱、痰濕阻絡型（11例），治以清熱燥濕，化痰通絡；肝腎不足、肝風內動型（22例），治以滋養肝腎、柔肝熄風，其中1例癥狀完全緩解，33例病情基本穩定，11例早期癥狀改善。于鴻溝[22]將WD按“內中風”進行辨證論治，以滋陰平肝熄風為治法，用鎮肝熄風湯化裁，治療1例患者，隨訪1年，其臨床癥狀逐漸改善，生活基本自理。王殿華等[23]從銅濁內生毒邪為WD病因病機，認為本病中醫施治應分疏肝利膽排毒、通腑利尿排毒、清熱瀉火解毒、升清降濁排毒、通絡活血排毒，強調整體調節機體臟腑功能，增強機體代謝排毒的機制，勿使銅在體內過多蓄積變毒成患。孫怡等[1]則通過大量的臨床實踐歸納總結提出WD的辨證分型論治：肝腎陰虛，虛風內動證，治以滋補肝腎、息風定振，擬大定風珠加減；腎陰不足，枯骨髓減證，治以填精補氣、益氣益血，擬補天大造丸加減；濕熱內蘊，積聚鼓脹證，治以清熱燥濕、行氣消脹，擬中滿分消丸加減；火灼肝膽，膽熱液泄證，治以清肝利膽、通腑滲濕，方用肝豆湯合茵陳四苓散加減；陰血火旺，火擾心神證，治以滋陰降火、安神定志，方用二陰煎和生鐵絡飲加減。endprint

2.3 專病專方 近幾十年來對WD的中醫專方研究文獻較多，楊任民等[24]率先提出清熱解毒、佐以通腑利尿療法，并自擬肝豆湯治療37例WD患者，近期療效為顯效25例，好轉5例，無效7例，其臨床有效率達81.08%。韓詠竹等[25]采肝豆片用于治療32例WD患者4周，顯效3例，好轉20例，總有效率達71.87%。胡文彬等[26]則應用肝豆片Ⅰ號方治療34例WD患者4周，有效率達70.59%，并觀察到本方對流涎、構音障礙、肢體水腫及皮膚變黑等臨床癥狀改善較明顯。袁學山等[27]采用疏肝排毒湯治療WD患者36例，結果顯效7例，好轉21例，無效8例，總有效率為77.8%。譚子虎等[28]采用補腎健脾湯加減治療32例，參照改良Goldstein ADL分級法[1]評價，結果顯效7例，好轉17例，無效8例，總有效率為75.0%。

2.4 中西醫結合治療 楊任民等[29]用肝豆湯配合西藥治療418例WD患者，顯效103例，好轉286例，有效率93.06%；用更新后的肝豆片聯合西藥排銅治療WD198例2個月，臨床痊愈率11.11%，有效率84.85%，隨訪6個月～24年，臨床痊愈率及顯效率均增高[30]。任明山等[31]對80例WD患者隨機分中西醫結合組（DMSA+肝豆湯）和對照組（DMSA）各40例，并按臨床表現的不同分為肝型和腦型，治療1個月，中西醫結合組的總有效率（85.0%）高于對照組（62.5%）；中西醫結合組中肝型的有效率顯著優于對照組；中西結合組副反應發生率（7.5%）低于對照組（22.5%），得出中西醫結合治療肝型患者的療效優于單純西醫治療的結論。許圣弘等[32]采用二巰基丁二鈉配合肝豆湯治療63例WD患者并行治療前后腦干聽覺誘發電位（BAEP）檢測，治療后患者在臨床癥狀明顯改善的同時，BAEP也顯示各波潛伏期和峰間期較治療前顯著好轉。陳懷珍等[33]將106例患者隨機分為A組32例予肝豆靈片，B組31例予凱西萊，C組43例同時應用肝豆靈片合凱西萊治療。觀察到A組有效率（88.37%）、C組有效率（84.38%）優于B組（58.06%）；治療后24 h尿銅量均有顯著增加，且C組>A組>B組；A、C組丙氨酸轉氨酶、總膽紅素及總膽汁酸均有較B組明顯降低。認為肝豆靈片合凱西萊可以顯著增加24 h尿銅排泄及改善肝功能。張紅博[34]將40例WD患者隨機分成中西醫結合組（青霉胺合大黃肝豆湯）和對照組（青霉胺）各20例，觀察到中西醫結合組有效率（95%）明顯高于對照組（65%），且前者24 h尿銅含量較后者明顯增高。

2.5 中醫藥治療機理 近年來中醫藥治療WD的機理研究有部分報道。湯其強等[35]和劉康永等[36]分別在細胞水平探討中藥肝豆湯治療WD的機理，觀察到含肝豆湯的兔血清細胞內銅含量明顯減少，鋅含量明顯增加，均得出肝豆湯具有使細胞內鋅的含量顯著增高和排銅的作用。石元洪等[37]則對肝豆湯進行拆方分析，觀察到肝豆湯及其所用各中草藥均具有使細胞內鋅含量增加和排銅作用，提出肝豆湯的組方是合理的。蔡永亮等[38]研究證實肝豆湯中黃連、萆薢含鋅量較高，既可在胃腸道內抑制食物中銅離子的吸收，又促進體內銅離子的排泄。薛本春等[39-40]對存在肝纖維化及肝硬化的WD患者用二巰基丙磺酸驅銅的同時分別加用肝豆湯Ⅱ號、Ⅳ號方，證實其均能明顯改善患者的肝功能及其肝纖維化指標。胡文彬等[41-42]進一步研究證實肝豆湯（片）除具有較顯著的尿排銅作用外，還具有明顯的膽汁排銅及糞便排銅等作用，其肝豆湯Ⅰ號不僅能降低WD患者的總膽紅素，而且也無西醫抑制外周血象及損害肝、腎功能等不良反應，提出該方安全、有效，可長期用于治療WD。

綜上所述，中醫藥治療WD療效顯著，與純西藥的金屬絡合劑相比，其優勢表現在既可增加尿中銅的排出量，也可促進膽道排銅；既有活血通腑、抗肝纖維化、阻止和延遲肝硬化發生的作用，也有促進肝、腎等功能恢復，并減少體內銅蓄積的作用，且不良反應極少；缺點為尿排銅效果較差，起效較慢。采用中醫藥治療WD還應注重：（1）對于WD的中醫治療要重視整體觀念、辨病與辨證相結合，WD的中醫治療既要符合中醫辨證理論，也應根據本病為銅中毒的現代機理，遣方用藥時避免使用含銅量高的中藥。（2）中醫的“證”是一個動態的概念，年齡、病程、臨床癥型等因素在WD發展的不同階段其中醫證候不同，且隨證變化用藥。變化的關系尚待進一步研究。（3）由于WD臨床證型的多樣化特點，給WD的中醫診療帶來了一定困難，需采用循證醫學的觀點，積累大樣本的中醫證型和論治本病的資料，統一其證候標準，為合理的遣方用藥打下基礎，以進一步提高中醫藥治療WD的療效。

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（收稿日期：2013-12-18） （本文編輯：王宇）endprint