美金剛聯(lián)合丁苯酞治療血管性癡呆臨床療效觀察

潘蓉蓉，周龍壽，朱文宗，何金彩

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州市中醫(yī)院 老年病科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

美金剛聯(lián)合丁苯酞治療血管性癡呆臨床療效觀察

潘蓉蓉1，2，周龍壽2，朱文宗2，何金彩3

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州市中醫(yī)院 老年病科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

目的：觀察美金剛（易倍申）和丁苯酞（恩必普）對(duì)血管性癡呆（VaD）患者認(rèn)知和行為功能障礙的改善作用及安全性。方法：將40例VaD患者隨機(jī)分為美金剛聯(lián)合丁苯酞治療組22例（聯(lián)合治療組）和美金剛治療組18例（對(duì)照組）。2組患者分別在治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）以及日常生活能力（ADL）的測(cè)評(píng)，比較2組的評(píng)分結(jié)果，并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果：聯(lián)合治療組患者3個(gè)月和6個(gè)月ADL評(píng)分分別為（25.2±5.4）分和（23.2±5.6）分，MMSE評(píng)分分別為（18.8±4.4）分和（20.1±4.8）分；對(duì)照組患者3個(gè)月和6個(gè)月ADL評(píng)分分別為（26.6±5.9）分和（25.4±6.1）分，MMSE評(píng)分分別為（18.1±4.9）分和（18.9±4.7）分。2組與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2組間治療后6個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：美金剛和丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用對(duì)VaD的認(rèn)知功能、行為能力改善效果較單用美金剛明顯，并具有較高的安全性。

美金剛；丁苯酞；血管性癡呆；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查；日常生活能力

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是指由各種腦血管疾病所導(dǎo)致的癡呆綜合征，具體是指在各種腦血管因素（缺血性或出血性或急慢性缺血性腦血管疾病等）引起的腦組織損害的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生的一種獲得性智力認(rèn)知損傷，是一種慢性進(jìn)行性疾病。VaD表現(xiàn)為以下至少3項(xiàng)功能損害，包括視空間技能、記憶、認(rèn)知功能、語(yǔ)言以及人格異常的降低，而且常伴有情感和行為異常[1]。在各種腦血管疾病中，缺血性腦血管病的發(fā)病率最高，也是VaD最主要的致病因素。隨著社會(huì)的老齡化，VaD發(fā)病率和病死率逐年上升。目前，美金剛治療老年性癡呆的作用已得到肯定[2]。本研究觀察了美金剛聯(lián)合丁苯酞治療VaD的臨床效果，以期為臨床血管性癡呆的治療尋找新思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年1月在溫州市中醫(yī)院老年病科門(mén)診就診和病房住院的VaD患者共40例，其中男22例，女18例，年齡（66.1± 6.7）歲。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)，按入院順序隨機(jī)分為2組：聯(lián)合治療組22例，男12例，女10例，年齡（65.9±6.8）歲；對(duì)照組18例，男10例，女8例，年齡（66.5±6.7）歲。2組性別、年齡、文化程度、吸煙史、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（minimental state examination，MMSE）評(píng)分、日常生活能力（activities of daily living，ADL）評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

VaD納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》IV版（DSM-IV）標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS-AIREN）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②50歲以上，腦部影像學(xué)檢查（CT或MRI）有相關(guān)腦血管疾病的證據(jù)。③病程小于1年，有卒中史，卒中前無(wú)認(rèn)知功能障礙。④Hachinski缺血評(píng)分≥7分，MMSE評(píng)分為12～24分，ADL評(píng)分為21～75分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性卒中；②有明顯的失語(yǔ)、失用、感知功能異常而不能參與臨床測(cè)試者；③合并VaD以外類(lèi)型的癡呆；④患有其他影響大腦功能的嚴(yán)重疾病或精神疾病；⑤對(duì)美金剛及丁苯酞藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組給予口服丁苯酞軟膠囊（石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，商品名：恩必普，批準(zhǔn)文號(hào)；國(guó)藥準(zhǔn)字H20020009），0.2 g口服，每天3次，同時(shí)給予鹽酸美金剛（丹麥靈北藥廠生產(chǎn)），起始劑量為每天5 mg，第2周加至10 mg，從第3周開(kāi)始，劑量維持在每天20 mg。對(duì)照組給予鹽酸美金剛（丹麥靈北藥廠生產(chǎn)），起始劑量為每天5 mg，第2周加至10 mg，從第3周開(kāi)始，劑量維持在每天20 mg。以上2組病例，服藥期間均停用其他對(duì)癡呆有治療作用的藥物。

1.3 評(píng)估指標(biāo) 所有病例在治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行MMSE和ADL評(píng)分。同時(shí)記錄用藥期間的不良反應(yīng)，并于用藥前及用藥3個(gè)月及6個(gè)月后檢測(cè)肌酐、尿素氮、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotranaferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotranaferase，ALT）含量的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組MMSE評(píng)分情況 治療3個(gè)月、6個(gè)月，聯(lián)合治療組、對(duì)照組MMSE評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05）。治療后6個(gè)月，聯(lián)合治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 2組MMSE評(píng)分比較（±s，分）

表1 2組MMSE評(píng)分比較（±s，分）

與治療前比：aP＜0.05；與對(duì)照組比：bP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月聯(lián)合治療組2216.2±5.518.8±4.4a20.1±4.8ab對(duì)照組1816.5±5.318.1±4.9a18.9±4.7ab

2.2 2組ADL評(píng)分情況 治療3個(gè)月、6個(gè)月，聯(lián)合治療組、對(duì)照組ADL評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05）；治療6個(gè)月，聯(lián)合治療組ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 2組ADL評(píng)分比較（±s，分）

表2 2組ADL評(píng)分比較（±s，分）

與治療前比：aP＜0.05；與對(duì)照組比：bP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月聯(lián)合治療組2227.6±7.525.2±5.4a23.2±5.6ab對(duì)照組1828.9±6.526.6±5.9a25.4±6.1ab

2.3 藥物安全性評(píng)價(jià) 聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)1例（占4.5%），表現(xiàn)為頭暈、頭痛，不影響繼續(xù)用藥；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)1例（占5.6%），表現(xiàn)為輕度惡心。所有患者治療期間生命體征平穩(wěn)，肌酐、尿素氮、AST、ALT在治療前后均無(wú)明顯變化（P＞0.05）。

表3 2組各檢測(cè)指標(biāo)變化（±s）

表3 2組各檢測(cè)指標(biāo)變化（±s）

組別 治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月聯(lián)合治療組肌酐（μmol/L）68.9±6.870.1±7.369.4±6.7尿素氮（mmol/L） 8.4±2.8 8.8±3.0 8.7±2.6 AST（U/L）33.5±10.135.3±8.736.8±9.3 ALT（U/L）40.7±7.741.3±6.841.1±5.5對(duì)照組肌酐（μmol/L）70.6±8.272.6±9.572.3±8.6尿素氮（mmol/L） 7.8±3.2 7.6±3.5 8.0±3.8 AST（U/L）35.8±7.836.6±7.236.3±6.9 ALT（U/L）43.7±10.545.3±9.844.8±8.6

3 討論

VaD是引起老年期癡呆的重要因素之一，在引起癡呆的原因中僅次于阿爾茨海默病[4]。已有研究證實(shí)VaD患者癥狀的嚴(yán)重程度與腦氧代謝率降低程度及腦血液低灌注程度呈正相關(guān)[5]。因此，改善腦組織血液供應(yīng)，確保腦組織對(duì)氧代謝的需求，是VaD治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

美金剛是一種具有中度親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體）拮抗藥，既可以適時(shí)增加NMDA受體的數(shù)量和功能，又能阻止過(guò)量的谷氨酸傳遞而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用，有助于調(diào)節(jié)和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，還可以保護(hù)低氧、缺血的腦組織，是一種較好的能改善血管性認(rèn)知障礙的藥物。在VaD動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，美金剛能有效地預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降和神經(jīng)變性，并且無(wú)明顯的不良反應(yīng)[6-7]。丁苯酞通過(guò)保護(hù)線粒體的功能，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸的生成，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量，清除自由基，提高抗氧化酶活性，抑制炎癥反應(yīng)等，作用于腦缺血所致的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加腦血流量和腦微循環(huán)，減少腦缺血后能量代謝的耗竭，減少腦缺血后再灌注損傷，改善腦缺血記憶功能[8]。

孫樂(lè)羽[9]、候德仁等[10]研究表明，丁苯酞治療VaD，能改善患者認(rèn)知功能及行為能力。Berthier等[11]研究發(fā)現(xiàn)美金剛對(duì)慢性中風(fēng)后失語(yǔ)癥患者的語(yǔ)言功能有改善作用。祝錫聰?shù)萚12]研究顯示美金剛能持續(xù)改善血管性認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能。Emre等[13]分析認(rèn)為美金剛對(duì)認(rèn)知領(lǐng)域的3個(gè)亞項(xiàng)即操作能力、語(yǔ)言、記憶有明顯改善作用，并且隨時(shí)間發(fā)展，延緩此3項(xiàng)的惡化程度。吳娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞能明顯提高VaD患者的記憶力、計(jì)算力、語(yǔ)言運(yùn)用及視空間能力。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月、6個(gè)月，聯(lián)合治療組、對(duì)照組MMSE評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05），ADL評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05）；治療6個(gè)月，聯(lián)合治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），顯示美金剛聯(lián)合丁苯酞治療對(duì)患者的認(rèn)知功能及行為能力較單用美金剛治療改善作用更明顯。同時(shí)美金剛聯(lián)合丁苯酞治療，患者不良反應(yīng)無(wú)增加，肝腎功能無(wú)明顯變化。出現(xiàn)這種良好療效的原因推測(cè)可能與這2種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，改善了腦缺血狀態(tài)和抑制谷氨酸的釋放及這2種藥物不同藥理作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)有關(guān)。

綜上所述，美金剛和丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能、行為能力改善效果較單用美金剛明顯，并有較高的安全性。但由于本研究樣本量較小，還需要進(jìn)一步增大樣本量作更深入的研究。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Clinical research of combination of memantine and butylphthaliden in the treatment of patinta with vas-cular dementia

PAN Rongrong1,2, ZHOU Longshou2, ZHU Wenzong2, HE Jincai3.
1.The First Clinical Medical College of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035; 2.Department of Geriatrics, Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wenzhou, 325000; 3.Department of Neurology, the First Affliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective:To observe the curative effect and safety of combination of memantine and butylphthalide in the treatment of vascular dementia (VaD), the improvement of the cognitive function and behavioral capacity.Methods:Forty cases with VaD were randomly divided into 2 groups: one group treated with memantine and butylphthalide, the other group treated with memantine. MMSE scale and ADL scale of 2 groups were assessed and compared the pre-treatment with the treatment in 3 months, 6 months later. A comparative study was made to evalate the curative effects and side effects between 2 groups.Results:After treating with memantine and butylphthaliden for 3 months and 6 months, the ADL scores were (25.2±5.4) and (23.2±5.6) respectively, MMSE scores were (18.8±4.4) and (20.1±4.8) respectively. After treatment with memantine for 3 months and 6 months, the ADL scores were (26.6±5.9) and (25.4±6.1) respectively, MMSE scores were (18.1±4.9) and (18.9±4.7) respectively. The data compared pre-treatment with the two groups had statistical signifcance (P＜0.05). The scores of MMSE and ADL after 6 months treatment between two groups have statistical signifcance (P＜0.05). No serious adverse events was recorded during treatment.Conclusion:Combination of memantine and butylphthalide can markedly ameliorate the cognitive function and behavioral abilities in patients with vascular dementia. Its combination with butylphthalide is superior to its single use with high safety.

memantine; butylphthalide; vascular dementia; MMSE; ADL

R743

B

1000-2138（2014）10-0756-03

2013-10-24

潘蓉蓉（1986-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師。

何金彩，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：hjc@ wzmc.edu.cn。