腦脊液與血漿氯化物含量及其比值對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病早期診斷和鑒別診斷的價(jià)值研究

譚清澈，張家堂，邢小微，田成林，黃旭升，于生元

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，感染病原體包括病毒、細(xì)菌及真菌等，臨床表現(xiàn)不一，嚴(yán)重者可遺留嚴(yán)重后遺癥甚至發(fā)生死亡。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染又是可治療性疾病，早期診斷及正確治療可明顯降低致殘、致死率，達(dá)到完全治愈。近年來，由于抗生素濫用、各種病原體不斷變異等原因，使其臨床特征不典型，同時(shí)大部分病原體無法檢測或難以檢出，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷及鑒別診斷帶來諸多困難[1]。在不能發(fā)現(xiàn)病原學(xué)證據(jù)時(shí)，腦脊液生化、常規(guī)檢測結(jié)果對疾病的早期診斷及鑒別診斷意義重大。化膿性腦膜炎因其腦脊液外觀渾濁、腦脊液白細(xì)胞數(shù)絕對值升高明顯以及多核細(xì)胞比例增高等特征而較易診斷，但結(jié)核性腦膜炎、新型隱球菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎的早期鑒別診斷往往十分困難[2-4]。本研究對腦脊液、血漿氯化物含量及其比值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以期探明以上指標(biāo)在結(jié)核性腦膜炎、新型隱球菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎的診斷及鑒別診斷中的價(jià)值和意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2003年1月1日－2013年12月31日共收治中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病698例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入402例，其中結(jié)核性腦膜炎132例，新型隱球菌性腦膜炎47例，病毒性腦膜炎223例，以同期收治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非感染類疾病359例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷[5]；②病例組患者發(fā)病7d內(nèi)在解放軍總醫(yī)院同時(shí)行腦脊液及血漿檢驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對照組排除急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、結(jié)締組織病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病等引起腦脊液蛋白、糖、氯化物濃度變化的非感染性疾病。入選病例均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本獲得及檢測 病例組患者均于發(fā)病7d內(nèi)空腹采集靜脈血，隨即行腰椎穿刺術(shù)，收集腦脊液標(biāo)本送檢，行腦脊液常規(guī)、生化及血漿生化檢測。建立數(shù)據(jù)庫，分別錄入病例組及對照組患者的一般資料、腦脊液常規(guī)及生化檢測結(jié)果、空腹血漿氯化物檢測結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分類資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊應(yīng)用秩和檢驗(yàn)。繪制ROC曲線，取曲線上特異度與敏感度之和最大點(diǎn)作為最佳切點(diǎn)，所對應(yīng)值取為最佳診斷或鑒別診斷界值，記錄各指標(biāo)的特異度及敏感度。同時(shí)計(jì)算腦脊液氯化物與腦脊液/血漿氯化物比值聯(lián)合應(yīng)用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病診斷和鑒別診斷中的特異度和敏感度。串聯(lián)實(shí)驗(yàn)：腦脊液氯化物與腦脊液/血漿氯化物比值有一項(xiàng)符合診斷或鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即認(rèn)為診斷或鑒別診斷成立。并聯(lián)實(shí)驗(yàn)：腦脊液氯化物和腦脊液/血漿氯化物比值均符合診斷或鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，才認(rèn)為診斷或鑒別診斷成立。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 各組患者一般資料及腦脊液、血漿檢驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)核性腦膜炎組腦脊液氯化物、血漿氯化物、腦脊液/血漿氯化物比值明顯低于對照組(P＜0.05)。新型隱球菌性腦膜炎組腦脊液及血漿氯化物明顯低于對照組(P＜0.01)，腦脊液/血漿氯化物比值明顯高于對照組(P=0.01)。病毒性腦膜炎組腦脊液氯化物及腦脊液/血漿氯化物比值與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿氯化物低于對照組(P＜0.01)。結(jié)核性腦膜炎組腦脊液氯化物低于病毒性腦膜炎組(P=0.02)，血漿氯化物與病毒性腦膜炎組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腦脊液/血漿氯化物比值低于病毒性腦膜炎組(P=0.04)。新型隱球菌性腦膜炎組腦脊液氯化物與病毒性腦膜炎組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿氯化物明顯低于病毒性腦膜炎組(P＜0.01)，腦脊液/血漿氯化物比值高于病毒性腦膜炎組(P＜0.01)。新型隱球菌性腦膜炎組腦脊液氯化物與結(jié)核性腦膜炎組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿氯化物明顯低于結(jié)核性腦膜炎組(P=0.04)，腦脊液/血漿氯化物比值明顯高于結(jié)核性腦膜炎組(P＜0.01)。

2.2 腦脊液、血漿氯化物含量及其比值對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷價(jià)值 結(jié)核性腦膜炎組腦脊液氯化物＜120.15mmol/L、血漿氯化物＜101.75mmol/L均有中等診斷價(jià)值(曲線下面積分別為0.835、0.716)，腦脊液/血漿氯化物比值＜1.164診斷價(jià)值稍低(曲線下面積為0.653)。腦脊液氯化物聯(lián)合腦脊液/血漿氯化物比值對結(jié)核性腦膜炎進(jìn)行診斷時(shí)，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)敏感度為0.970，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.876。

表1 病例組與對照組一般資料及腦脊液、血漿檢驗(yàn)結(jié)果Tab.1General information, cerebrospinal fluid and plasma results of patients

新型隱球菌性腦膜炎組腦脊液氯化物＜121.70mmol/L、血漿氯化物＜101.45mmol/L及腦脊液/血漿氯化物比值＞1.200均有中等診斷價(jià)值(曲線下面積分別為0.731、0.840、0.745)。腦脊液氯化物聯(lián)合腦脊液/血漿氯化物比值對新型隱球菌性腦膜炎進(jìn)行診斷時(shí)，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)敏感度為0.942，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.916。

病毒性腦膜炎組腦脊液氯化物以及腦脊液/血漿氯化物比值均無診斷意義，血漿氯化物＜101.65mmol/L有診斷意義，但診斷價(jià)值較低(曲線下面積為0.573，表2)。

表2 腦脊液、血漿氯化物含量及其比值對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷價(jià)值Fig.2Significance of the content of cerebrospinal fluid chlorides, plasma chlorides and ratio of cerebrospinal fluid to plasma chlorides in early diagnosis of central nervous system infections

2.3 腦脊液、血漿氯化物含量及其比值對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的鑒別診斷價(jià)值 結(jié)核性腦膜炎組與病毒性腦膜炎組鑒別診斷時(shí)，腦脊液氯化物＜120.50mmol/L、血漿氯化物＜102.50mmol/L以及腦脊液/血漿氯化物比值＜1.165支持結(jié)核性腦膜炎診斷，其中腦脊液氯化物及腦脊液/血漿氯化物比值對鑒別診斷價(jià)值較高(曲線下面積分別為0.763、0.715)。腦脊液氯化物聯(lián)合腦脊液/血漿氯化物比值對兩者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)敏感度為0.922，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.873。新型隱球菌性腦膜炎組與病毒性腦膜炎組鑒別診斷時(shí)，腦脊液氯化物＜121.75mmol/L、血漿氯化物＜99.30mmol/L以及腦脊液/血漿氯化物比值＞1.179支持新型隱球菌性腦膜炎診斷。腦脊液氯化物聯(lián)合腦脊液/血漿氯化物比值對兩者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)敏感度為0.923，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.798。結(jié)核性腦膜炎與新型隱球菌性腦膜炎組鑒別診斷時(shí)，腦脊液氯化物對鑒別診斷無意義，血漿氯化物＜100.05mmol/L以及腦脊液/血漿氯化物比值＞1.166支持新型隱球菌性腦膜炎診斷，腦脊液/血漿氯化物比值有中等診斷價(jià)值(曲線下面積為0.826)，血漿氯化物診斷價(jià)值稍低(曲線下面積為0.676，表3)。

表3 腦脊液、血漿氯化物含量及其比值對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的的鑒別診斷價(jià)值Fig.3Significance of the content of cerebrospinal fluid chlorides, plasma chlorides and ratio of cerebrospinal fluid to plasma chlorides in differential diagnosis of central nervous system infections

3 討 論

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的臨床診治過程中，腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢測具有無可替代的作用。根據(jù)患者臨床特點(diǎn)，結(jié)合腦脊液檢查，臨床醫(yī)生可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的病因進(jìn)行初步判別，盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用相應(yīng)抗生素，最大程度提高治愈率，降低致殘率及致死率。

血漿中多數(shù)離子進(jìn)入腦脊液主要通過易化擴(kuò)散，而氯離子進(jìn)入腦脊液主要通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)，需要依靠血-腦脊液屏障的主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這也是腦脊液氯化物高于血漿氯化物的原因[6]。腦脊液中氯化物的含量與血漿中氯化物含量、腦脊液內(nèi)消耗及氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能均相關(guān)。感染不同的病原體對腦脊液內(nèi)氯離子的消耗及氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響均不同，因此腦脊液中氯離子濃度的變化亦不同。有研究表明腦脊液氯化物與血漿氯化物呈顯著相關(guān)，腦脊液/血漿氯化物比值較單純氯化物檢測特異度高[8]，然而目前僅有少數(shù)針對腦脊液/血漿氯化物比值在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷中價(jià)值的研究[1,7-9]。

結(jié)核性腦膜炎典型表現(xiàn)為腦脊液壓力增高、白細(xì)胞數(shù)增多、蛋白含量增高、糖及氯化物濃度降低[10]。本研究結(jié)果提示腦脊液氯化物及血漿氯化物在結(jié)核性腦膜炎組均降低，腦脊液氯化物降低更為明顯。究其原因，可能與結(jié)核桿菌消耗、結(jié)核桿菌破壞氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、血-腦脊液屏障被破壞氯離子反滲入血以及血漿氯化物降低等多種因素有關(guān)。采用腦脊液氯化物聯(lián)合腦脊液/血漿氯化物比值兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行診斷時(shí)，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)可使靈敏度增加至0.970，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)可使特異度增加至0.876，兩者聯(lián)合可大大提高診斷的特異度或敏感度。結(jié)核性腦膜炎是重癥肺外結(jié)核，致死致殘率高，治療延誤是治療無效的主要原因[11]。然而結(jié)核性腦膜炎需足劑量、長時(shí)程抗結(jié)核治療，抗結(jié)核藥物有較多副作用，誤診也會給患者帶來極大的心理壓力及延誤原有疾病治療。因此臨床醫(yī)生在未取得病原體檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn)及指標(biāo)，酌情選用以上指標(biāo)的聯(lián)合方式進(jìn)行診斷。

新型隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染，常進(jìn)行性加重，預(yù)后不良，死亡率較高。雖然通過墨汁染色可發(fā)現(xiàn)新型隱球菌，但常需多次墨汁染色才能檢出[12]。因此在獲得病原學(xué)證據(jù)之前根據(jù)腦脊液指標(biāo)，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)，及早予以傾向性診斷及針對性治療十分重要。此前研究表明，大多數(shù)新型隱球菌性腦膜炎腦脊液氯化物下降[11,13-14]，與本研究結(jié)果一致，但忽略了血漿氯化物的變化。本研究顯示，新型隱球菌性腦膜炎組血漿氯化物明顯下降，其幅度超過腦脊液氯化物下降幅度。新型隱球菌性腦膜炎血漿氯化物下降明顯，考慮主要與疾病本身消耗有關(guān)，亦可能與進(jìn)食差、嘔吐等相關(guān)。血漿氯化物下降幅度較腦脊液氯化物下降幅度大，導(dǎo)致腦脊液/血漿氯化物比值反而升高，其機(jī)制尚不明確，不排除為新型隱球菌感染對氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有一定正調(diào)節(jié)作用，或者樣本量較小所致，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。腦脊液氯化物及腦脊液/血漿氯化物比值聯(lián)合應(yīng)用診斷新型隱球菌性腦膜炎時(shí)，串聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.467，靈敏度為0.942，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)特異度為0.876，靈敏度為0.562。鑒于本病的高致殘率及致死率，筆者建議臨床采用聯(lián)合應(yīng)用并聯(lián)實(shí)驗(yàn)提高診斷敏感度，同時(shí)參考臨床表現(xiàn)、體格檢查及其他檢查檢驗(yàn)結(jié)果，及早做出傾向性診斷。

病毒性腦膜炎組腦脊液氯化物及腦脊液/血漿氯化物比值均無明顯改變，血漿氯化物稍降低，但ROC曲線下面積為0.669，診斷價(jià)值較低。其原因考慮與病毒對氯離子無明顯消耗，且對血-腦脊液屏障氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無顯著影響有關(guān)，也不排除為樣本量較小所致。

關(guān)于其鑒別診斷價(jià)值，腦脊液氯化物下降幅度在結(jié)核性腦膜炎組及新型隱球菌性腦膜炎組明顯大于病毒性腦膜炎組，血漿氯化物下降幅度在新型隱球菌性腦膜炎組明顯大于結(jié)核性腦膜炎組以及病毒性腦膜炎組。更值得關(guān)注的是，腦脊液/血漿氯化物比值對三種疾病的鑒別診斷意義更大。本研究顯示腦脊液/血漿氯化物比值在病毒性腦膜炎組無明顯變化，在結(jié)核性腦膜炎組呈下降趨勢，而在新型隱球菌性腦膜炎組呈升高趨勢，根據(jù)ROC曲線，其最佳切點(diǎn)值為1.165～1.166，當(dāng)腦脊液/血漿氯化物比值＜1.165時(shí)，提示為結(jié)核性腦膜炎，＞1.166時(shí)提示為隱球菌性腦膜炎。不同病原體感染腦脊液氯化物與腦脊液/血漿氯化物比值變化趨勢不同的原因分析如下：①各種病原體對血-腦脊液屏障的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的調(diào)節(jié)不同，可能為正調(diào)節(jié)、無影響或負(fù)調(diào)節(jié)；②各種病原體對腦脊液中及血漿中氯化物消耗情況不同；③各種病原體對血-腦脊液屏障通透性改變的影響不同。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病早期，在缺乏病原學(xué)證據(jù)的情況下，腦脊液氯化物及血漿氯化物檢測有十分重要的價(jià)值，尤其腦脊液/血漿氯化物比值，其鑒別診斷價(jià)值值得重視。因此，根據(jù)以上初步結(jié)論，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病盡早作出傾向性診斷，給予經(jīng)驗(yàn)性治療，以盡最大可能提高治愈率，減少致殘率及致死率。

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