胰高血糖素樣肽-1在代謝性心血管病中的作用研究進展

梁霞，閆振成

心血管并發癥是2型糖尿病的首位死亡原因。既往控制糖尿病的藥物雖然可以降低血糖水平，但其大血管并發癥發生率及相關病死率并未得到顯著改善，且很容易出現低血糖等不良反應。近年臨床上出現了一類新藥——胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑及其類似物，該類藥物的降糖作用已經得到證實，但近期研究發現其在降低血壓、調脂、降低體重、改善血管內皮功能、改善心肌缺血以及抗動脈粥樣硬化等方面也具有顯著作用，故其心血管保護作用值得人們關注。

1 GLP-1的生理作用

GLP-1是由胰高血糖素原基因翻譯后經過特異性剪接形成的包含30個氨基酸的一種腸促激素，主要由末段回腸、結腸、直腸上的L細胞分泌并加工合成[1-2]。GLP-1通過與其相應的受體結合發揮作用，其受體存在于全身多個器官，如胃、十二指腸、胰腺外分泌部分、腦干、丘腦、下丘腦、海馬體、心臟、肺和腎臟，此外，在肌細胞、脂肪細胞、血管和肝臟也有表達。既往人們發現糖尿病患者此種激素的表達明顯低下，故考慮應用其受體激動劑來降低患者的血糖水平。目前已知的降糖機制主要包括：葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌效應[3]、促進胰島β細胞增殖[4-5]、延緩胃排空[6]和腸蠕動而減緩食物的吸收從而減輕體重[7]、抑制胰高血糖素的分泌等[8]。近期有研究發現，GLP-1延緩食物吸收減輕體重的機制與中樞神經系統也有關，GLP-1可以上調下丘腦中白介素1和白介素6的含量，并促進與白介素相關的信號轉導[9]。GLP-1在體內很容易被二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)分解而失去生物學活性，目前已經發現其類似物在體內可以抵抗被分解而較持久地發揮作用，故其類似物及受體激動劑在臨床上應用較多。

2 GLP-1的心血管作用

GLP-1作為一種腸促激素，已知其受體在心血管系統表達于心肌細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞等，從而發揮心血管效應。目前已發現GLP-1不僅可通過改善心血管疾病的高危因素減少心血管疾病的發生，而且對于已經發生的心血管疾病也可改善病情、延緩進展。GLP-1的心血管作用包括降血壓、抗動脈粥樣硬化、保護心肌細胞、減輕缺血再灌注損傷以及改善心衰等。

2 .1 GLP-1對心血管系統的生物學作用

2.1.1 GLP-1對糖尿病患者血管內皮細胞功能的影響 糖尿病患者長期受高血糖、高血脂及胰島素抵抗的影響，血管內皮細胞的數量及功能明顯受損，造成內皮細胞功能紊亂，從而增加了其血管病變的風險。內皮祖細胞對于維持內皮細胞功能及損傷修復是至關重要的，其數目減少或功能障礙是心血管疾病的重要危險因素。目前已經發現糖尿病患者血液循環中的內皮祖細胞數目減少且功能低下，這無疑進一步增加了發生心血管疾病并發癥的風險[10]。有研究表明GLP-1可促進內皮祖細胞的增殖和分化，從而改善內皮祖細胞的生物學活性[11]，其機制可能包括減輕炎癥反應、減少氧化應激[12]、改善胰島素抵抗以及增加一氧化氮的生物利用等，但這些機制仍需進一步研究證實。

2.1.2 GLP-1對心肌細胞凋亡的影響 高血糖和高血脂均可誘導心肌細胞凋亡，最終導致糖尿病心臟病的發生，已有研究表明高血糖及高血脂導致的細胞凋亡可能與活性氧產生增加及其導致的內質網應激有關[13]。很多研究發現GLP-1具有抗心肌細胞凋亡的作用，為了探討其具體機制，Younce等[14]將乳鼠心肌細胞分別置于含5mmol/L葡萄糖和33mmol/L葡萄糖的環境中培養，在應用GLP-1受體激動劑艾塞那肽之前予以GLP-1受體拮抗劑或環腺苷酸(cAMP)依賴的蛋白激酶(PKA)預處理，另外低葡萄糖環境中的心肌細胞則應用過氧化氫處理以誘導氧化應激，用毒胡蘿卜素內酯或衣霉素來誘導內質網應激，在顯微鏡下觀察細胞死亡數或用末端標記法評估細胞死亡情況，同時檢測高血糖組心肌細胞的CHOP(一種內質網應激標志物)及GRP78(一種分子伴侶)含量，結果發現高血糖組CHOP、GRP78水平明顯增加，而應用艾塞那肽后這種效應則明顯減弱，推測艾塞那肽的抗心肌細胞凋亡作用可能與其抑制內質網應激有關。同時觀察到艾塞那肽可以減弱毒胡蘿卜素內酯誘導的細胞凋亡，但對于衣霉素誘導的心肌細胞凋亡卻無明顯作用，推測其抗細胞凋亡可能與內質網ATP酶2α有關。對低葡萄糖組且應用過氧化氫處理心肌細胞的觀察發現，艾塞那肽具有改善高糖介導的氧化應激致心肌細胞凋亡的作用，但并不是通過減弱氧化應激來發揮作用的。此外，該研究還發現腺苷環化酶毛喉素可以減弱高血糖誘導的細胞凋亡，且PKA抑制劑H-89可以逆轉艾塞那肽的抗細胞凋亡作用，提示GLP-1受體激動劑的抗細胞凋亡作用還與激活PKA有關。另有研究發現，艾塞那肽可改善高血糖誘導的心肌細胞損傷，其機制可能與抑制高遷移率族蛋白1(HMGB1)的表達有關，目前認為它是一種新的促炎癥細胞因子[15]。

2.1.3 GLP-1對血管平滑肌細胞的作用 很多研究發現在血管平滑肌細胞表面存在GLP-1受體，但其作用不明。研究人員在觀察GLP-1對血管平滑肌細胞的作用時發現，經過血小板源生長因子(PDGF)處理后的血管平滑肌細胞增殖活性明顯增強，而艾塞那肽可以抑制PDGF誘導的平滑肌細胞增殖，但在無PDGF的條件下，艾塞那肽對平滑肌細胞增殖無明顯抑制作用，此外，該研究還發現艾塞那肽發揮作用并不是通過激活經典的cAMP途徑[16]。然而另一項研究卻提示艾塞那肽通過cAMP/PKA途徑抑制PDGF誘導的平滑肌細胞增殖[17]，因該研究中應用了腺苷酸環化酶抑制劑及蛋白激酶A抑制劑處理，故推測實驗結論的不同可能與實驗方法的差異有關，具體機制仍需進一步探討。

2 .2 GLP-1對心血管疾病的改善作用

2.2.1 GLP-1對于高血壓的作用 2型糖尿病患者往往合并有高血壓，這無疑會增加其發生心血管疾病的風險。有報道稱，收縮壓每降低10mmHg，發生心肌梗死的風險減少11%，發生心臟猝死的風險減少18%[18]。糖尿病患者血壓增高的機制非常復雜。目前有研究發現糖尿病小鼠具有高鹽敏感的特性，推測高鹽敏感性可能是導致其血壓增高的主要原因[19]。此外，有研究為了評估艾塞那肽對2型糖尿病患者血壓的影響，采用雙盲、安慰劑對照臨床研究，對服用二甲雙胍和(或)噻唑烷二酮類降糖藥的患者隨機給予艾塞那肽或安慰劑治療12周，監測血壓情況，結果雖然未見其對血壓的顯著影響，但可以觀察到血壓有下降趨勢，可能與觀察時間短有關[20]。Wang等[21]對3343例使用艾塞那肽的糖尿病患者及2417例使用安慰劑或甘精胰島素的糖尿病患者的血壓變化進行Meta分析，發現前者的收縮壓比后兩者分別降低了5.24和3.46mmHg。有研究發現GLP-1可以通過增加糖尿病小鼠的尿量及尿鈉排泄量來達到降低血壓的目的，且與體重的下降可能并無太大關系，因其血壓下降先于體重的下降[22]。對于GLP-1降低血壓的機制，仍需進一步的臨床和實驗研究來證實及補充。

2.2.2GLP-1對動脈粥樣硬化的影響 糖尿病患者往往存在高血糖、高血脂、肥胖、血管內皮受損以及胰島素抵抗等，這些都是動脈粥樣硬化的危險因子。由于GLP-1可以降低血糖、改善血脂紊亂、減輕體重、修復血管內皮損傷及增加胰島素敏感性，故可通過上述機制降低糖尿病患者發生動脈粥樣硬化的風險。此外，炎癥因子、氧化應激也參與了動脈粥樣硬化的形成。近幾年也發現GLP-1具有減少炎癥介質及氧化應激產物的作用。有研究在觀察GLP-1類似物利拉魯肽對小鼠心血管疾病的影響時發現，利拉魯肽可以抑制早發型、低負荷動脈粥樣硬化的進展，并可增加粥樣斑塊的穩定性，減少并發癥的發生，但對晚發型、高負荷動脈粥樣硬化無明顯影響[23]，故考慮其抗動脈粥樣硬化是通過多種機制實現的，但在糖尿病患者中的抗動脈粥樣硬化效果及具體機制仍有待深入探討。

2.2.3 GLP-1對缺血性心臟病的保護作用 臨床研究發現，心肌缺血及再灌注損傷后GLP-1受體上調，推斷GLP-1可改善心肌缺血及再灌注損傷。有動物研究證實，GLP-1受體激動劑艾塞那肽及GLP-1(9-36)氨基化合物可對抗心肌缺血再灌注損傷，同時艾塞那肽可使心肌梗死面積由33.2%下降到14.5%[24]。另有研究發現利拉魯肽也可改善心肌缺血損傷后的心功能并減少梗死面積，且這種效應可能與其增加心肌細胞對葡萄糖的攝取及提高能量代謝有關[25]，進一步研究發現其對糖代謝的促進作用并不依賴于心肌收縮及冠脈血流量[26]。對于GLP-1改善心肌缺血的機制，目前已證實為GLP-1提高cAMP的濃度及增強胰腺β細胞上的3-磷酸肌醇激酶的活性，而這種酶與心肌缺血及再灌注損傷時的心臟保護效應密切相關。也有研究發現GLP-1減輕心肌缺血損傷可能與p70s6途徑有關，因為阻斷p70s6激酶后上述效應被抑制[27]。近期一項研究發現GLP-1可以增強急性心肌梗死伴左心室功能紊亂患者的左心室收縮功能[28]，從而改善心肌梗死后的心功能，緩解組織缺血損傷。

2.2.4 GLP-1對心衰的作用 有研究在觀察GLP-1對心衰小鼠的作用時，發現其可增加心衰小鼠的左室射血分數(LVEF)、降低左室舒張末壓[29]。為了證實GLP-1對心衰患者是否仍有影響，Sokos等[30]選擇12例按照紐約心臟協會標準確定的心功能Ⅲ/Ⅳ級心衰患者，除按標準治療外，再給予注射GLP-1[2.5pmol/(kg·min)]，對照組為9例按上述標準確定的患者，僅予以標準治療，5周后評估他們的心功能指標，結果發現試驗組LVEF由21%±3%提高到27%±3%，6min步行距離由232±15m提高到286±12m，心衰生活質量評分由64±4分下降到44±5分，而對照組無明顯變化。根據上述臨床研究與動物實驗的結果，推斷GLP-1對心衰患者具有心血管保護效應，可考慮應用于糖尿病患者合并心衰的治療。

3 展 望

GLP-1受體激動劑作為治療糖尿病的一種新型藥物，有關其降低血糖機制的研究已很多，現在越來越多的學者關注其降糖外的作用，尤其是對于心血管疾病的保護效應。目前已經證實GLP-1有一定程度的降低血壓、調脂、改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化、減輕心臟缺血損傷以及改善心衰患者心功能的作用，體現出比其他降糖藥的獨特優勢，但其心血管保護效應及其作用機制仍需大量的臨床和實驗研究證實。

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