穩定性心絞痛合并糖尿病患者的血栓彈力圖檢測結果分析

張龍，錢海燕， 武德巍， 鄭磊， 張麗，俞夢越

穩定性心絞痛合并糖尿病患者的血栓彈力圖檢測結果分析

張龍，錢海燕， 武德巍， 鄭磊， 張麗，俞夢越

目的：分析合并2型糖尿病的穩定性心絞痛患者血栓彈力圖檢測結果。

穩定性心絞痛；糖尿病；血栓彈力圖；花生四烯酸抑制率；二磷酸腺苷抑制率

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:875.)

冠心病是嚴重危害人類健康的主要疾病，是西方國家首要致死原因。近年來，隨著經驗的積累、器械和技術的進步，以及經濟條件的逐步改善，接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的冠心病患者逐年顯著增加。其中，藥物洗脫支架已占冠狀動脈支架置入的大多數，顯著改善了冠心病患者的癥狀甚至預后。但是藥物洗脫支架也面臨諸如支架內血栓等問題。在導致支架內血栓的因素（操作、支架、藥物抵抗或患者易栓狀態）中，抗血小板藥物是極其重要的一項因素[1]。在目前臨床實踐中，通過檢測血栓彈力圖，尤其是其血小板抑制率等指標在冠心病患者的抗血小板治療、評估血小板活性和抗血小板效果、以及篩查阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗，甚至分析介入治療術后的支架內血栓形成原因等方面發揮重要作用，對指導抗血小板藥物治療方案的確定和調整有重要指導價值[2,3]。在冠心病患者中約有1/3合并糖尿病，合并糖尿病的冠心病患者主要心血管事件（MACE）發生率顯著高于非糖尿病的冠心病患者，其中血小板活化是主要原因之一，且研究也表明糖尿病患者中阿司匹林或氯吡格雷抵抗的發生率更高，預示不良預后。因此本研究擬通過分析臨床經皮冠狀動脈介入治療的主要人群，即穩定性心絞痛患者中，合并糖尿病的患者其血栓彈力圖檢測結果，為評估藥物洗脫支架術后心血管事件和指導抗血小板方案的調整提供臨床依據。

1 資料與方法

一般資料：入選2012-01至2013-06在阜外心血管病醫院接受經皮冠狀動脈介入治療并置入冠狀動脈支架的穩定性心絞痛患者360例，按照是否合并2型糖尿病分為糖尿病組（n=109）和非糖尿病組（n=251）。記錄兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、合并癥、血糖、血脂譜、肝腎功能、血常規、超聲心動圖、心電圖和冠狀動脈介入診療結果等。

穩定性心絞痛的診斷依據相關診斷與治療指南[4,5]。排除標準：①急性心肌梗死；②冠狀動脈畸形、川崎病、多發性大動脈炎、感染性心內膜炎或心房顫動所致冠狀動脈栓塞等其他非冠狀動脈粥樣硬化所致急性冠狀動脈綜合征患者；③嚴重心功能不全患者；④急性感染性疾?。虎莘蝿用}血栓拴塞癥；⑥肝腎等器官功能嚴重損害的患者；⑦血液系統疾病：包括重度貧血、血小板計數＜10×109/L或＞30×109/L。

兩組患者入院后按照冠心病診療常規給予藥物，包括阿司匹林100 g/天，氯吡格雷300 mg負荷量口服后繼以75 g/天（賽諾菲公司，75 mg/片），如入院前已連續服用氯吡格雷達300 mg以上者則不予負荷量。

檢測方法：兩組患者均于入院口服阿司匹林和氯吡格雷（負荷量+維持量），第2天檢測血栓彈力圖。清晨空腹抽血靜脈血標本用枸櫞酸鈉抗凝管充分混勻，2 h內檢測。用血栓彈力圖儀（5000型，Haemoscope公司，Niles, Illinois, USA）和Haemoscope公司提供的一次性激活劑管瓶和普通測定杯,嚴格按照操作說明書進行。采用四通道測試，第一通道：枸櫞酸化高嶺土激活全血測試；第二通道：A激活劑激活的樣品測試；第三通道：花生四烯酸激活樣品測試；第四通道：二磷酸腺苷激活樣品測試；合成血栓彈力圖得出阿司匹林和氯吡格雷相關的血小板抑制率。

統計學處理：所有數據錄入和統計分析均采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗。對年齡、性別、有無高血壓、高脂血癥、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高敏C反應蛋白（hs-CRP）等指標與血栓彈力圖各指標的相關性做多元回歸分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者的基線資料

入院時糖尿病組年齡、男性占比例、高血壓病史占比例、高脂血癥占比例、LDL-C和高敏C反應蛋白顯著高于非糖尿病組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。其他指標差異均無統計學意義（P均＞0.05）。表1

表1 兩組患者的基線資料

表1 兩組患者的基線資料

糖尿病組(n=109)非糖尿病組(n=251) P值年齡 (歲) 59.1±13.6 54.3±15.2 0.000男性[例 (%)] 83 (76.1) 170 (67.8) 0.000吸煙史 [例 (%)] 61 (56.0) 139 (55.4) 0.129高血壓病史 [例 (%)] 77 (70.6) 153 (61.0) 0.000高脂血癥 [例 (%)] 71 (65.1) 133 (53.0) 0.000甘油三酯 (mmol/L) 2.03±1.55 1.91±1.29 0.087低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 3.51±1.02 2.51±0.97 0.002白細胞計數 (×109/L) 8.01±2.12 7.84±1.93 0.824血小板計數 (×109/L) 202.8±41.5 195.1±54.1 0.811血紅蛋白 (g/L) 142.1±13.6 139.2±14.0 0.068左心室舒張末期內徑 (mm) 49.20±5.25 48.01±5.98 0.552左心室射血分數 (%) 59.07±7.09 63.35±6.28 0.057高敏C反應蛋白 (mg/L) 5.29±1.38 3.12±0.96 0.015

2.2血栓彈力圖檢測結果

兩組患者血栓彈力圖檢測結果見表2。糖尿病組較非糖尿病組血栓彈力圖觀察反應時間（R值）、凝固時間（K值）較低，血栓最大幅度（Ma值）和凝固角（α值）較高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。糖尿病組較非糖尿病組二磷酸腺苷抑制率低，差異有統計學意義（P＜0.05），而花生四烯酸抑制率在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 血栓彈力圖檢測結果

表2 血栓彈力圖檢測結果

注：R值：反應時間 K值：凝固時間 α角：凝固角 Ma值：血栓最大幅度

糖尿病組(n=109)非糖尿病組(n=251) P值R值 (min) 4.92±0.67 5.44±0.81 0.045 K值 (min) 1.41±0.35 1.94±0.36 0.021 α角 (度) 69.12±7.14 58.24±8.25 0.000 Ma值 (mm) 58.17±9.55 53.14±7.57 0.027花生四烯酸抑制率 (%) 84.25±14.18 78.64±19.11 0.057二磷酸腺苷抑制率 (%) 62.19±18.87 71.08±21.33 0.000

基于糖尿病組和非糖尿病組患者的某些臨床指標存在統計學差異，包括年齡、男性占比例、高血壓病史占比例、高脂血癥占比例、LDL-C和高敏C反應蛋白，采用多元回歸分析檢測上述各因素對主要的血栓彈力圖指標花生四烯酸抑制率和二磷酸腺苷抑制率兩組間差異的影響。單因素回歸分析結果顯示，糖尿病與二磷酸腺苷抑制率具有顯著相關性（回歸系數0.977，P＜0.05）；通過多元回歸分析顯示，在控制上述各因素之后，糖尿病與二磷酸腺苷抑制率仍具有顯著相關性（回歸系數0.862，P＜0.05）。而糖尿病與花生四烯酸抑制率之間相關性不顯著。表3

表3 血栓彈力圖與糖尿病關聯的線性回歸分析結果（%）

進一步以二磷酸腺苷抑制率50%作為氯吡格雷抵抗的界值，分析兩組氯吡格雷抵抗的發生率分別為34.7%和16.2%（P=0.001）。

3 討論

本研究結果顯示糖尿病組合并存在更多冠心病危險因素，且炎性指標較高。合并糖尿病的穩定性心絞痛患者接受雙聯抗血小板藥物治療后血栓彈力圖的主要參數和二磷酸腺苷抑制率與非糖尿病患者有顯著差異，但花生四烯酸抑制率在組間無顯著差異，提示糖尿病患者和非糖尿病患者在阿司匹林抑制血小板效果方面無顯著差異，但糖尿病組對氯吡格雷的反應性顯著低于非糖尿病組，提示潛在的血栓相關風險。

盡管冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后常規應用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板以預防心臟性猝死，但仍有一部分患者會發生心臟性猝死或缺血等相關事件。這些患者可能對阿司匹林和（或）氯吡格雷的反應不良。已有研究認為抗血小板治療對氯吡格雷反應不良和（或）氯吡格雷抵抗的患者沒有得到充分保護，并且再次發生血栓事件的危險增大。由于血栓彈力圖能動態評估血小板與凝血級聯反應相互作用，以及白細胞、紅細胞等細胞成分對血漿因子活動的影響，從而全面分析血液凝固及溶解全過程，目前在冠心病抗栓治療、評估血小板活性和抗血小板效果、以及篩查阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗，甚至分析介入術后心源性猝死形成原因等方面發揮著不可替代的作用[6,7]。

在臨床實踐中，除了患者自身的藥理基因組學獨特性影響患者對阿司匹林和氯吡格雷的反應之外，患者的凝血功能或狀態還受到體內諸多因素的影響，如糖尿??；近30年來由于不良生活方式的集聚放大，我國冠心病患者合并糖尿病的比例逐漸增高[8]。研究表明，糖尿病是冠心病患者不良事件的獨立危險因素，也是經皮冠狀動脈介入治療術后發生心臟性猝死和再次血運重建的獨立預測因素，嚴重影響患者預后[9,10]。許強[11]研究顯示，在急性冠狀動脈綜合征患者中，糖尿病組二磷酸腺苷抑制率顯著低于非糖尿病組。但對于行擇期經皮冠狀動脈介入治療術的主要人群，即穩定性心絞痛患者，尚無相關研究評價糖尿病對血栓彈力圖參數的影響。

本研究結果表明，糖尿病組穩定性心絞痛患者的血栓彈力圖主要參數較非糖尿病組患者有顯著統計學差異，提示糖尿病組患者血液呈高凝狀態。這也與既往在急性冠狀動脈綜合征人群得出的結論一致[11]。糖尿病患者在動脈硬化斑塊局部存在明顯的血小板過度激活和強烈的炎癥反應，極易引發斑塊破裂和血栓形成，是發生急性冠狀動脈綜合征的重要危險因素，也是經皮冠狀動脈介入治療術后主要心血管事件包括死亡的獨立危險因素[12]。

本研究顯示，糖尿病合并穩定性心絞痛患者的血小板過度活化的主要表現形式是二磷酸腺苷抑制率低，而花生四烯酸抑制率則與非糖尿病患者無顯著差異。從而提示，糖尿病患者和非糖尿病患者對阿司匹林的反應相似，糖尿病患者經皮冠狀動脈介入治療術后主要心血管事件發生率高的原因可能與阿司匹林抵抗無顯著關系。進一步分析顯示，糖尿病組氯吡格雷抵抗發生率顯著高于非糖尿病組，這與既往在急性冠狀動脈綜合征人群中得出的結果一致[11,13,14]。也從另一方面解釋了合并糖尿病的穩定性心絞痛患者易發生急性冠狀動脈綜合征的機制。同時也提示，在合并糖尿病的穩定性心絞痛患者接受冠狀動脈支架置入術后，常規阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板方案需要進一步強化。

總之，本研究初步揭示合并糖尿病的穩定性心絞痛患者血液呈高凝狀態，且接受雙聯抗血小板藥物治療后，二磷酸腺苷抑制率顯著低于非糖尿病患者，提示糖尿病患者行經皮冠狀動脈介入治療術后有必要根據患者情況權衡獲益與出血風險，考慮進一步強化抗血小板方案。但是，因本研究樣本量較小，糖尿病對血栓彈力圖各參數和氯吡格雷抵抗的影響尚有待大樣本量的研究證實。

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Analysis of Platelet Inhibition Rate in Patients With Stable Angina Pectoris Combining Diabetes Mellitus

ZHANG Long, QIAN Hai-yan, WU De-wei, ZHENG Lei, ZHANG Li, YU Meng-yue.
Department of Cardiology, Luhe Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing (101100), China

YU Meng-yue, Email: yumy73@aliyun.com

Objective: To analyze the thromboelastography (TEG) outcomes in patients with stable angina pectoris (SAP) combining diabetes mellitus (DM).Methods: A total of 360 SAP patients treated in our hospital by percutaneous coronary intervention (PCI) from 2012-01 to 2013-06 were randomized into 2 groups: SAP+DM group, n=109 and SAP-DM group, n=251. Routine clinical examination and TEG test were performed and compared between 2 groups.Results: Compared with SAP-DM group, SAP+DM group showed the higher ratios of male gender, history of hypertension, hyperlipidemia and higher level of hs-CRP, all P＜0.05. Single regression analysis indicated that DM was related to adenosine diphosphate (ADP) inhibition rate (r=0.977, P=0.0001), not related to arachidonic acid (AA) inhibition rate (r=0.245, P=0.069). Multi regression analysis presented that with controlled relevant factors, DM was still related to ADP inhibition rate (r=0.862, P=0.0001). The major TEG parameters as R value, K value, α-angle and MA value were obviously different between 2 groups, P＜0.05, while the AA inhibition rate was similar, P=0.057. ADP inhibition rate was different between 2 groups, P=0.0001. The incidence of clopidogrel resistance was higher in SAP+DM group than that in SAP-DMgroup (34.7% vs 16.2%, P=0.001).Conclusion: The SAP patients combining DM were at hyper-coagulation status with higher incidence of clopidogrel resistance, who needed intensive post-operative anti-platelet therapy.

Stable angina pectoris; Diabetes mellitus; Thromboelastography; Arachidonic acid inhibition rate; Adenosine diphosphate inhibition rate

2014-02-10）

（編輯：漆利萍）

101100 北京市，首都醫科大學潞河教學醫院 心內科（張龍）；100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心阜外心血管病醫院 心內科（錢海燕、 武德巍、 鄭磊、 張麗、俞夢越）

張龍 主治醫師 學士 研究方向為冠心病的診斷與治療 Email：13811531858@163.com 通訊作者：俞夢越 Email：yumy73@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0875-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.005

方法： 隨機抽取阜外心血管病醫院2012-01至2013-06行冠狀動脈造影并置入支架的穩定性心絞痛患者360例，按照是否合并2型糖尿病分為糖尿病組（n=109）和非糖尿病組（n=251），兩組患者經常規術前檢查、藥物治療和冠狀動脈支架置入，入院后行常規檢查及血栓彈力圖檢測。分析血栓彈力圖各指標在兩組間的差異。

結果: 糖尿病組年齡、男性占比例、高血壓病史占比例、高脂血癥占比例和高敏C反應蛋白顯著高于非糖尿病組（P＜0.05）,單因素回歸分析顯示，糖尿病與二磷酸腺苷抑制率顯著相關（r=0.977，P=0.0001）,與花生四烯酸抑制率相關性不顯著（r=0.245，P=0.069）；多因素回歸分析顯示，在控制上述組間有統計學差異的各因素之后，糖尿病與二磷酸腺苷抑制率仍顯著相關（r=0.862，P=0.0001）。兩組患者的血栓彈力圖主要參數，包括R值、K值、α角和Ma值均有顯著統計學差異（P＜0.05）；花生四烯酸抑制率在兩組間無顯著差異（P=0.057），而二磷酸腺苷抑制率在兩組有顯著統計學差異（P=0.0001）；且糖尿病組氯吡格雷抵抗的發生率顯著高于非糖尿病組（34.7% vs 16.2%，P=0.001）。

結論: 合并糖尿病的穩定性心絞痛患者呈現高凝狀態，且氯吡格雷抵抗發生率高，提示冠狀動脈介入術后需要加強抗血小板治療以減少心血管事件。