臨床應用碘對比劑碘克沙醇致遲發藥物不良反應及危險因素分析

明強，蘇楊，劉偉靜，侯磊，沈建穎，車文良，李憲凱，張毅，徐亞偉

臨床應用碘對比劑碘克沙醇致遲發藥物不良反應及危險因素分析

明強，蘇楊*，劉偉靜，侯磊，沈建穎，車文良，李憲凱，張毅，徐亞偉

目的：探討對比劑碘克沙醇在常規臨床應用中的遲發藥物不良反應及危險因素。

對比劑；碘克沙醇；不良反應；危險因素

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:903.)

碘對比劑引起的遲發的藥物不良反應（ADR）在19世紀80年中期首次被報道[1]，這種ADR發生在使用碘對比劑的1小時后至1周內[2]。1995年在美國和日本，非離子型二聚體對比劑安曲倫由于高發的遲發皮膚ADR而退市[3]，這引起了對碘對比劑遲發ADR的廣泛關注。既往研究報道非離子型對比劑的遲發ADR發生率在0.5%～14%[4-6]。碘克沙醇是新型的非離子型二聚體對比劑，由于與血液等滲，獲得了廣泛的應用，但是目前仍然缺乏關于碘克沙醇的ADR的大規模數據，尤其是遲發ADR。20185例中國患者使用碘克沙醇的上市后監測研究是首個關于碘克沙醇在中國人群使用安全性的大規模，多中心的臨床研究。本研究為其子研究，旨在進一步研究中國人群使用碘克沙醇致遲發ADR的情況，探討碘克沙醇遲發ADR的獨立危險因素。

1 對象與方法

研究對象：于2011-06至2012-10在全國95個中心連續入組在“真實世界”中應用碘克沙醇進行檢查的20 185例患者。入組標準：需要進行冠狀動脈電子計算機斷層攝影術（CT）、冠狀動脈CT血管造影、增強CT、介入放射、冠狀動脈造影和（或）經皮冠狀動脈介入治療（PCI） 的患者；年齡≥18歲。排除標準：既往對碘克沙醇有嚴重不良反應患者；未經控制的甲狀腺功能亢進患者；妊娠婦女。研究中使用碘克沙醇270（碘濃度270 mgI/ml）及碘克沙醇320（碘濃度320 mgI/ml）。

一般資料：記錄需要檢查/介入的類型、預防用藥（如類固醇，H 1、H 2 組胺受體拮抗劑）、使用碘克沙醇的碘濃度、給藥劑量、給藥途徑（經動脈或經靜脈）、注射方式（手工注射或自動高壓注射）、注射流速（如果是自動注射）、給藥前碘克沙醇是否加熱、給藥途徑（靜脈/動脈）的狀況和人口學信息。同時記錄碘克沙醇ADR可能的危險因素：腎功能受損、既往腎臟手術史、痛風、高血壓、心功能不全、冠心病、糖尿病、哮喘、既往對比劑反應史等。

資料搜集：各中心研究者在碘克沙醇給藥后即刻觀察記錄1小時之內發生的不良事件（AE），并對患者隨后7天內的AE進行觀察記錄。要求出院患者在給藥后7天內如發生AE通過電話向研究者報告。如患者在給藥后7天內未來訪或來電，研究者對患者進行電話訪問。聯系不上的患者被記錄為“失訪”。

不良事件與藥物不良反應：AE根據標準醫學術語集（MedDRA9.13 版）的系統器官分類和首選術語進行收集。嚴重程度根據研究者的臨床判斷，輕度：有不適，但不影響正常的日常活動，無需治療。中度：不適足以減少或影響正常的日常活動，可能需要治療。重度：不能工作或嚴重影響正常的日常活動，包括功能損害，需要治療。研究者對AE與碘克沙醇之間的因果關系進行評估并充分記錄，判斷為“有關”的所有 AE被定義為ADR。急性ADR定義為碘克沙醇給藥后 1 小時之內發生的ADR[7]，遲發ADR定義為碘克沙醇給藥后 1 小時至7天之內發生的ADR[2]。

研究終點：主要研究終點為使用碘克沙醇后7天內的ADR發生率和性質（包括急性ADR及遲發ADR）及有無危險因素的患者間的 ADR 發生率的差異。

統計學分析：采用 SAS 9.2 統計分析軟件進行計算。分類數據根據該分類的發生頻率和比例進行總結；連續數據根據均數、標準差、最小值和最大值進行描述。遲發ADR與危險因素的關系先運用卡方檢驗與t檢驗進行分析，結果用于遲發ADR潛在影響因素的篩選。P＜0.2的變量被帶入Logistic回歸方程，用全模型及逐步法進行篩選。所有統計檢驗采用雙側檢驗P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.120 185例患者的臨床基線資料見表1

表1 20 185例患者的臨床基線資料分析[例（%）]

2.2不良事件與藥物不良反應的總體情況

20 185例患者中共觀察到351例AE，44例經研究者判定與藥物無關，307例判定為ADR，發生率為 1.52%，其中急性ADR為117例，發生率0.58%，遲發ADR為 195例，發生率為0.97%（其中有5例患者急性ADR及遲發ADR均有發生），有8例為嚴重不良事件，其中有 2例（0.01%）與碘克沙醇有關，屬于嚴重不良反應，均為急性過敏性休克，經治療后病情緩解。

2.3遲發藥物不良反應的具體類型及程度

遲發ADR最常見于皮膚系統疾病，發生率為0.68%（138/20185），包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、皮膚黏膜紅疹等，皮疹的發生率最高，達0.39%（78/20185）；其次為全身性疾病及給藥部位各種反應，發生率為 0.10%（21/20185），包括發熱、面部水腫等；再次為免疫系統疾病，發生率為0.09%（18/20185），包括過敏反應等。本研究未發現既往未報道的遲發不良反應。遲發ADR的嚴重程度以輕度為主，147 例（0.73%）發生輕度ADR，另外44例（0.22%）發生中度ADR，4 例（0.02%）發生重度ADR，分別為皮疹、注射局部腫脹、過敏及黑朦。遲發ADR中無嚴重不良反應。

2.4延遲不良反應的單因素分析和Logistic回歸分析

單因素分析顯示，無高血壓（1.0% vs 0.8%，P=0.048）、 既 往 有 對 比 劑 反 應 史（12.5% vs 1.0%，P＜0.001）、靜脈途徑給藥（1.6% vs 0.5%，P＜0.001）、注射流速（如自動高壓注射）（1.2% vs 0.5%，P＜0.001）、使用前藥物加熱（1.2% vs 0.8%，P＜0.001）的患者遲發ADR發生率高，差異均有統計學意義。年齡越高，遲發ADR發生率越低（z=-4.57，P＜0.001），注射流速越大，遲發ADR發生率越高（z=2.80，P=0.005），差異均有統計學意義。

女性遲發ADR發生率高于男性（P=0.052），體重增加，遲發ADR發生率增高（P=0.053），碘克沙醇濃度320 mgI/ml患者的遲發ADR發生率高于碘克沙醇濃度270 mgI/ml患者（P=0.052），但差異均無統計學意義。

把臨床上可能引起對比劑不良反應的危險因素（腎功能不全、高血壓、腎臟手術史、心功能不全、冠心病、既往對比劑反應史）及單因素分析中P＜0.2的變量（男性、年齡、體重、對比劑用量、碘克沙醇濃度、給藥途徑、注射方式、使用前藥物加熱、注射流速）納入Logistic回歸方程進行全模型分析。表2

全模型Logistic回歸分析中P值小于0.05的變量（男性、年齡、給藥途徑、使用前藥物加熱、注射流速、既往對比劑反應史）再使用逐步法進行Logistic回歸分析，結果顯示，男性、年齡、動脈途徑給藥、使用前藥物加熱、注射流速、既往對比劑反應史是遲發ADR的獨立危險因素。表3

表2 延遲不良反應的全模型Logistic回歸分析結果

表3 延遲不良反應的逐步法Logistic回歸分析結果

2.5不同檢查類型遲發不良反應發生率

組間比較顯示：冠狀動脈CT血管造影的遲發藥物不良反應顯著高于增強CT（2.01% vs 1.36%，P=0.018）, 冠狀動脈造影和（或）經皮冠狀動脈介入治療的遲發藥物不良反應顯著低于冠狀動脈CT血管造影（0.47% vs 2.01%，P＜0.001）。

3 討論

在本研究中，碘克沙醇在中國人群“真實世界”中發生遲發ADR發生率為0.97%，低于大多數既往報道的碘對比劑的遲發ADR發生率（0.5%～14%）[4-6]，與一項關于碘克沙醇的大型臨床研究報道的發生率相似[8]。

碘對比劑引起的遲發ADR包括頭痛、惡心、眩暈、胃腸道不適、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、發熱等，主要為皮膚系統不良反應，其中最常見的是蕁麻疹和皮疹[4,5,9]，絕大多數遲發ADR程度為輕度，多為自限性。在本研究中，皮膚不良反應發生率最高，其中皮疹最常見，占56.52%（78/138），蕁麻疹其次，為13.04%（18/138），與既往研究相似。遲發ADR嚴重程度以輕度為主，占75.38%，均為自限性，中度占22.56%，重度為 4 例，占2.05%，分別為皮疹，注射局部腫脹，過敏反應及黑朦，均非嚴重不良反應。

本研究進一步分析了碘克沙醇遲發ADR的影響因素，通過單因素分析結合多因素Logistic回歸分析，減少混雜因素的干擾，得出以下六個獨立影響因素：性別、年齡、給藥途徑、使用前加熱、注射流速、既往對比劑反應史。

有相關研究顯示：既往有碘對比劑反應史的患者，其發生遲發ADR的幾率增加1.7～3.3倍[3,10]，女性比男性更容易發生碘對比劑引起的遲發不良反應[10]，均與本研究結果一致。既往研究提示，碘對比劑不良反應與年齡相關，幕朝偉等[11]在一項17033例使用非離子型造影劑的研究中發現，不良反應隨年齡呈下降趨勢，但研究并未區分急性不良反應與延遲不良反應。Munechika等[6]在一項7505例使用碘海醇的遲發ADR的回顧性研究中發現年齡是遲發ADR的獨立影響因素，年齡越大，遲發ADR發生率越低，這與本研究中多因素分析結果一致。低年齡患者的遲發不良反應發生率較高，可能與機體的免疫系統功能變化相關。碘對比劑的遲發不良反應以皮膚反應為主，遲發皮膚反應可能為T細胞所介導[12,13]，而人體的免疫系統功能隨著年齡的增高而逐漸下降，多項研究觀察到在老年人T細胞多樣性及NK細胞數量的下降[14,15]。

H?ussler[8]在一項9505例的碘克沙醇的上市后監測研究中報道注射流速與急性ADR及遲發ADR的發生率無明顯關系。而本研究結果顯示注射流速是遲發ADR的獨立影響因素（OR=1.28, P=0.001），并且男性和女性不同流速下遲發ADR的發生率均隨著流速的增大而增高。較高的注射流速對血管壁產生較高的壓力，可能增加不良反應的發生。并且，碘克沙醇相對其他非離子型單體對比劑具有較高的黏滯度，黏滯度高的流體流速低，在較高的流速下，黏滯度較高的對比劑可能會產生較多的不良反應。關于注射流速對遲發不良反應的影響，還需要其他研究進一步探索。

Kopp等[7]發現靜脈給藥的患者急性ADR發生率顯著高于動脈給藥者。本研究的單因素及多因素分析均顯示靜脈給藥的遲發ADR發生率高于動脈給藥。這可能是由于動脈相對于靜脈具有較高的壓力，受到對比劑黏滯度的影響較小。本研究還發現，有高血壓的患者其遲發不良反應發生率低于無高血壓的患者，但在多因素分析中，該變量未能出現在Logistic回歸方程中。是否高血壓存在對碘對比劑不良反應的這種影響，及其機制還需要進一步的研究。

加熱可以降低對比劑的黏滯度，有研究認為這可以減少經靜脈使用碘對比劑導致的不良反應，但相關證據多是使用高滲對比劑得出的結論[19]。Davenport等[16]研究發現，加熱至體溫對非離子型低滲對比劑碘帕醇300在小于6ml/s的注射流速下的不良反應無顯著影響，但顯著減少碘帕醇370的不良反應。Davenport認為這很可能與碘帕醇370相對于碘帕醇300具有較高的黏滯度相關。本研究中使用的絕大多數均為碘克沙醇320，碘克沙醇320在不同溫度下的黏滯度均比碘帕醇370高，然而在本研究中，使用前加熱比不加熱產生更多的遲發不良反應。可能的解釋是，加熱對碘克沙醇不良反應的影響，可能除黏滯度方面的影響外，還有其他未知的因素。這需要后續相關研究進行進一步明確。另外，本研究提示檢查類型對遲發不良反應有影響。

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Analysis of Contrast Media Iodixanol-induced Delayed Adverse Reaction With the Risk Factors in General Clinical Practice

MING Qiang, SU Yang, LIU Wei-jing, HOU Lei, SHEN Jian-ying, CHE Wen-liang, LI Xian-kai, ZHANG Yi, XU Ya-wei.
Department of Cardiology, Shanghai Tenth People’s Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai (200072), China
Co-corresponding Authors: ZHANG Yi, Email: yizshcn@gmail.com and XU Ya-wei, Email: xuyaweicn@aliyun.com

Objective: To investigate the incidence of coutrast media iodixanol-induced delayed adverse reaction with the risk factors in general clinical practice.Methods: A total of 20,185 patients with contrast iodixanol were recruited from 95 medical centers in China. The risk factors for adverse drug reaction as hypertension, asthma, previous contrast reaction were assessed; the administrative processes as route, injection manner, fl ow rate of injection, prior heating of iodixanol were monitored and the demographic information was documented. The immediate adverse reaction within 1 hour of media administration and the delayed adverse reaction from 1 hour to 7 days after administration were recorded. The risk factors for iodixanol-induced delayed adverse reaction were studied by singlevariate and multivariate logistic regression analysis.Results: The overall iodixanol-induced adverse reaction rate was 1.52%, of which the immediate reaction was 0.58% and delayed reaction was 0.97%. The major delayed reaction was mild and it mostly happened in skin (0.68%) including rash, pruritus and urticaria. Multivariate logistic regression analysis revealed that male gender (OR=0.71, P=0.036), age (OR=0.82, P=0.001), route of administration (OR=0.21, P＜0.001), prior heating of iodixanol (OR=1.44, P=0.036), fl ow rate of injection (OR=1.28, P=0.001) and previous contrast reaction (OR=16.04, P＜0.001) were the independent risk factors for delayed adverse reactions.Conclusion: The incidence rate of iodixanol-induced delayed adverse reaction was relatively low in Chinese patients.

Contrast media; Iodixanol; Adverse reaction; Risk factor

2014-05-21）

（編輯：許菁）

200072 上海市，同濟大學附屬上海市第十人民醫院 心內科（明強、劉偉靜、侯磊、沈建穎、車文良、李憲凱、張毅、徐亞偉）；同濟大學醫學院（蘇楊）

明強 主治醫師 碩士 主要從事冠心病介入治療及心血管危重癥 Email: eep1002@aliyun.com*為共同第一作者 通訊作者：徐亞偉

Email: xuyaweicn@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0903-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.012

方法：在全國95個醫學中心連續入組20 185例使用碘克沙醇的患者，記錄危險因素（如高血壓、哮喘、既往對比劑反應史等）、對比劑資料（如給藥劑量、碘濃度等）、給藥過程資料（給藥途徑、注射方式、注射流速、給藥前碘克沙醇是否加熱等）及人口學資料。使用碘克沙醇后，觀察記錄1小時內的急性不良反應及1小時后至7天內的延遲不良反應。使用單因素分析及Logistic回歸分析遲發不良反應的危險因素。

結果：碘克沙醇總體不良反應發生率為1.52%，其中急性不良反應發生率0.58%，延遲不良反應發生率0.97%。遲發不良反應以輕度為主，以皮膚系統反應最常見，發生率0.68%，包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢等。多因素Logistic回歸分析顯示，男性（OR=0.71，P=0.036）、年齡（OR=0.82，P=0.001)、動脈給藥途徑（OR=0.21，P＜0.001）、使用前加熱（OR=1.44，P=0.036）、注射流速（OR=1.28，P=0.001）、既往對比劑反應史（OR=16.04，P＜0.001）是遲發不良反應的獨立危險因素。

結論：中國人群使用碘克沙醇遲發不良反應發生率較低。男性、年齡、動脈給藥途徑、使用前加熱、注射流速、既往對比劑反應史是碘克沙醇遲發不良反應的獨立危險因素。