COX-2特異性抑制劑塞來昔布的合成研究進展

盧定強，沈東，凌岫泉

（1 江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 211000；2 南京工業大學藥學院，江蘇 南京 211000）

塞來昔布（Celecoxib），商品名為西樂葆（Celebrex），結構式見圖1。Celecoxib是一種新型抗炎藥[1]，是由美國Searle制藥廠研發，1999年在美國上市，用于治療類風濕性關節炎和骨關節炎[2]，可特異性作用于COX-2（Ⅱ型環氧合酶）[3-4]，是全球首個選擇性非甾體抗炎鎮痛藥[5-6]。西樂葆近年來一直是全球暢銷藥物。2001年，全球銷售額達31億美元，較上年增長19%；2002年的銷售額與2001年持平，位列全球銷售額超過20億美元藥物榜第9位。在2007年全球暢銷藥物前50強排行榜中，輝瑞的產品總銷售收入高達251.59億美元，名列第一，其中就包括Celecoxib。2001年1月，西樂葆通過SFDA批準，正式在中國上市。國內對塞來昔布的需求日益增長，其較好的開發前景也備受關注，而國內對塞來昔布合成綜述鮮有報道，本文對塞來昔布的合成進行概述。

塞來昔布有多種不同的合成方法，比較傳統的是通過 Claisen 酯縮合以及脫水環合兩步反應得到celecoxib，之后研究者又通過不同的反應機理來實現塞來昔布的合成。

1 脫水環合反應

圖1 塞來昔布（Celecoxib）結構式

早在1993年EP0554829專利[7]中就已報道了塞來昔布的合成方法，如圖2所示。對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇鈉條件下反應合成二酮中間體（產率 94%），再與對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應得塞來昔布，二氯甲烷/己烷重結晶后收率為46%。該路線簡單，步驟較少，是一條經典的合成路線，適合工業化生產，但具體的工藝仍有待優化。

圖2 塞來昔布傳統合成路線

Penning等[8]1997年報道以對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，以甲基叔丁基醚為溶劑，25%的甲醇鈉溶液為縮合劑，進行 Claisen 酯縮合反應合成二酮中間體，再與對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽在乙醇中進行脫水環合得塞來昔布，見圖3。此法優化了 Claisen 酯縮合過程，增加了溶劑并將強堿催化劑的質量分數定為25%，進一步確認了此過程的工藝參數。但最后一步脫水環合過程會產生區域異構體雜質（圖4），這將給后期的產品純化帶來不便。

梅之南等[9-10]2000年對反應條件進行了改進。取消采用昂貴的甲基叔丁基醚溶劑，而用乙醇鈉取代甲醇鈉作為縮合劑，合成二酮中間體，此步收率可達94.3%。反應條件溫和，操作簡便，適于工業生產。但最后一步脫水環合反應產率只有40%，仍有待提高。

圖3 塞來昔布的制備方法

在傳統的塞來昔布合成方法[11-22]中，后來者對其反應條件不斷摸索并優化，但其合成路徑都是一致的。就其合成方法而言，該法穩定可靠。以甲醇鈉為催化劑的 Claisen 酯縮合反應簡便易行，合成的二酮中間體性質穩定，且在工業化生產過程中無須后處理。最后一步脫水環合制備塞來昔布，雖然會產生區域異構體，但可以通過后期產物的重結晶處理，基本去除干凈。作者采用乙醇/水作為重結晶溶劑，最終產品純度可達99.6%（HPLC）。

圖4 塞來昔布與雜質

2 環加成反應

傳統方法最后一步脫水環合反應緩慢且產生異構體雜質，有待改進。

Lynette[23]2006年報道了通過1,3-環加成反應實現塞來昔布的合成（由圖5所示）。對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽與三氟乙酸酐先發生酰化反應，進而在鹵代基團（或苯磺酸根）和三乙胺條件下構造出C≡N，最終在與烯烴類化合物通過環加成反應得到產物，最后一步反應產率為72%，合成總產率為52%。該法避免的區域異構體雜質的生成，但其反應過程中，中間體性質不穩定，不好控制，不適合工業化生產。

圖5 環加成法制備塞來昔布

3 偶聯反應

以對氨基苯磺酰胺為原料，先進行重氮化反應，再與腈乙酸乙酯環合成吡唑環，然后再在吡唑環 5位上加個碘，最后通過偶聯反應連上對甲基苯基，得到的塞來昔布如圖6所示[24]。該法反應步驟較多，且需要用到昂貴的催化劑，反應條件較為苛刻，不適合工業化生產。

張慶華等[25]2013年報道一種較為新穎的合成方法，最后也是通過偶聯反應得到產物（由圖7所示）。二酮中間體與肼脫水成環合5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；對氨基苯磺酰胺，在重氮鹽的鹽酸鹽中，CuX作用下，重氮基被鹵素取代，發生Sandmeyer反應，生成對鹵苯磺酰胺。最后兩中間體在堿和CuI催化劑條件下發生偶聯反應合成塞來昔布，最后一步收率為72.6%。

圖6 偶聯法制備塞來昔布

圖7 銅催化的偶聯法制備塞來昔布

上述方法將二酮中間體直接與肼進行脫水環合生成二元取代吡唑環，產物單一，不存在區域異構體，避免了區域異構雜質的產生，一定程度上提高了產率。

4 M ichael加成

Reddy等[26]2003年報道通過M ichael加成反應合成塞來昔布，如圖8所示。對磺酰胺基苯肼與烯酮中間體，先脫去一分子水，再進行M ichael加成環合成吡唑環，得到塞來昔布。

圖8 加成法制備塞來昔布

傳統方法采用的是對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽與二酮中間體脫去兩分子水環合，第一個水是分子間脫水，較容易，第二個水是分子內脫水，較難。而上述方法正好可以解決這一問題，用較易的 M ichael加成反應取締分子內脫水過程，一定程度上可提高產率。

5 銅催化的一鍋煮法

傳統合成方法反應時間較長且步驟較多，尋求簡易的一步合成法有待嘗試。

Ramsay等[27]2010年報道了以芳基硼酸為起始原料并通過銅催化的一鍋煮方法合成吡唑的三元取代物，即塞來昔布，如圖9所示。芳基硼酸，Boc保護的肼，二酮中間體在5%Cu(OAc2)H2O催化劑，HCl，二氧六環條件下反應合成塞來昔布，產率為35%。該法較為新穎，與傳統方法相比也較為簡便，但其仍會產生區域異構體雜質，且產率較低。

6 鈀催化的芳基化

從塞來昔布的化學結構來看，它屬于吡唑環的三元取代物，以吡唑的一元取代物為原料，嘗試通過芳基化作用在吡唑環接兩芳基，可得塞來昔布。

圖9 一鍋煮法制備塞來昔布

Steven等[28]2012年報道了通過鈀催化的芳基化作用合成塞來昔布（由圖10所示）。對碘苯磺酰氯與二芐胺生成N,N-二芐基-4-對碘苯磺酰胺，再與 3-三氟甲基吡唑在 CuI催化作用下發生取代反應，然后通過乙酸鈀催化使芳基溴化物與二元取代的吡唑環之間發生芳基化作用，得到吡唑的三元取代物，最后脫去芐基得到塞來昔布，總產率33%。該法也屬于創新方法，但條件亦過于苛刻，產率低，不適合工業化生產。

綜合以上方法，由脫水環合法合成塞來昔布，較為普遍且工藝穩定，總收率可達70%，粗產物經乙醇/水重結晶，可除去區域異構體雜質，純度達99.6%（HPLC）。

7 展 望

本文介紹了近年來塞來昔布合成工藝的研究取得的一些成就。塞來昔布合成工藝已經成熟，基本可以達到原料廉價易得，操作方便，條件溫和，污染相對較少的要求。選擇性 COX-2 抑制活性及抗炎活性方面取得了良好的效果，為開發新的非甾體抗炎藥奠定了基礎。期待抗炎活性好且毒副作用小的塞來昔布為人類造福。

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