羥基喹啉羧酸酯類衍生物的合成研究

辛 瑩，王宏麗，陳風雷，陳 麗

(成都醫學院藥學院，四川成都 610083)

羥基喹啉羧酸酯類衍生物的合成研究

辛 瑩，王宏麗，陳風雷，陳 麗

(成都醫學院藥學院，四川成都 610083)

根據文獻中對抗球蟲活性物質的生物活性和結構關系的研究，保留了與活性相關的羥基喹啉羧酸酯的結構部位，設計合成了2個羥基喹啉羧酸酯類衍生物，獲得了一些合成相關羥基喹啉羧酸酯類抗球蟲化合物有意義的研究結果。

羥基喹啉羧酸酯;合成;抗球蟲活性

球蟲病［1］特別是雞球蟲病以及兔球蟲病嚴重地危害養殖業的健康發展。在飼料中系統地添加藥物是目前養雞業中控制球蟲病的常規方法。幾十年來先后上市的抗球蟲藥物主要為兩類:化學合成類和離子載體抗生素類。前者包括磺胺喹噁啉、磺胺氯吡嗪、磺胺間甲氧基嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、尼卡巴嗪、球痢靈、氨丙啉、氯羥吡啶、癸氧喹酯、苯甲氧喹酯、丁氧喹酯、氯苯胍、常山酮、地克珠利等，后者包括莫能霉素、鹽霉素、馬杜霉素和海南霉素等［2-3］。這些藥物在上市初期都取得了較好的抗球蟲效果，但是由于很多化學藥物的長期或不合理使用，球蟲產生了越來越嚴重的耐藥性［4-5］。只有不斷尋找和開發新的抗球蟲藥，才能保持對球蟲病的有效控制。

喹酯類化合物是一類活性高、對多種球蟲均有抑制作用、對人體毒性低的抗球蟲藥［6］。

許多文獻對喹酯類化合物的結構及其抗球蟲活性關系進行研究，其結構的改造主要在母環(4-羥基-3-喹啉羧酸酯)的6位以及7位［7-8］。本文將具有抗球蟲活性的喹酯類藥物的有效成分作為先導化合物，在母環(4-羥基-3-喹啉羧酸酯)的6位引入酰胺鍵，設計并合成了2個喹酯類類似物。

目標化合物合成路線如圖2所示:

圖2 目標化合物合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

熔點儀用XPC-1顯微熔點測定儀，溫度未經校正;1HNMR用Varian Unity Inova-400型核磁共振儀測定(CDCl3做溶劑，TMS做內標);IR用Perkin-Elemer 16PC-FT型紅外光譜儀測定;所有試劑均為化學純或分析純。薄層板:硅膠GF254(青島海洋化工廠產品)，0.6%的羧甲基纖維素鈉鋪板，110℃活化1 h。

1.2 化合物的合成通法

參照文獻［9］方法合成中間體1a-b。

1.2.1 中間體2a-b、3a-b的合成

在500 mL三頸瓶中加入0.1 mol中間體1a-b及200 mL乙酸乙酯，反應外溫升至40～45℃，待中間體1a-c全溶解后，加入0.98 g 5%Pd/C，減壓抽取反應瓶中的空氣，通入H2反應。控制反應外溫40～45℃，反應6～8 h，TLC檢測反應終點，得中間體2a-b的乙酸乙酯溶液，撤去氣體裝置，向反應瓶中加入 0.1 mol乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)，加熱至回流，反應3～5 h，TLC檢測反應終點。反應完后，靜止冷卻至室溫，蒸餾除去溶劑乙酸乙酯，粗品用無水乙醇重結晶，抽濾，紅外燈下烘干，得中間體3a-b，兩步總產率80%～85%。

1.2.2 目標物4a-b的合成及表征

在100 mL三頸瓶中加入10mL二苯醚，安裝溫度計、空氣冷凝管及保溫裝置，攪拌加熱，使內溫加熱至250℃以上。當溫度達到250℃時，迅速加入3 g中間體3a-b，控制反應器內溫度250℃以上反應約10 min，TLC檢測反應終點。反應完后，靜止冷卻至室溫，加入約50 mL石油醚，抽濾，濾餅用少量石油醚潤洗多次將其中的雜質洗掉，紅外燈下烘干，得目標物4a-b，產率60.5%～65.0%。

目標化合物4a，黃色固體，熔點:201～203℃，產率:60.5%;1HNMR譜(400 MHz;d6-DMSO; TMS):δ(ppm)=12.10(d，J=6.8 Hz，1H)，10.01 (s，1H)，8.68(d，J=6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21(s，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，4.10(s，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H);IR (KBr，cm-1)3 430，3 035，2 921，2 846，1 705，1 621，1 586，1 529，1 481，1 383，1 295，1 247，1 184，1 154，1 091，1 038，939，897，803，751。

目標化合物4b，為淺黃色固體，熔點:212～214℃，產率:65.0%;1HNMR譜(400 MHz;d6-DMSO;TMS):δ(ppm)=12.11(d，J=6.8 Hz，1H)，10.05(s，1H)，8.75(d，J=6.8 Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.23(s，1H)，4.29(q，J=7.2 Hz，2H)，4.13 (s，3H)，1.30(t，J=7.2Hz，3H);IR(KBr，cm-1) 3 432，3 168，3 051，2 967，2 924，1 712，1 619，1 584，1 530，1 478，1 388，1 294，1 246，1 182，1 149，1 090， 1 043，937，900，802，749。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的合成

在中間體2a-b，3a-b合成中，我們先將5% Pd/C迅速過濾，再加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)的方法合成中間體3a-b。但用TLC監測反應顯示反應產物很少，并且反應完處理后也只得到了極少的產品，產品也不純。考慮是由于中間體2a-b在乙酸乙酯中的溶解性太差，導致過濾5% Pd/C時，幾乎全部產品都負載在5%Pd/C，幾乎得不到產品。后來，我們合成中間體2a-b后，不做任何處理直接加入EMME合成中間體3a-b，得到的產品純度高，產率也大大地提高，兩步總產率達到80%～85%。

2.2 目標化合物結構確認

各個目標物的1HNMR譜均清晰顯示出目標化合物的結構特征峰。δ=12.10左右出現的峰為喹啉環上羥基的質子吸收峰;δ=10.00左右出現的峰為酰胺基氮上的質子吸收峰;δ=8.70，7.40，7.20左右時出現的三組峰為喹啉環上質子的吸收峰;δ= 4.20，1.30左右出現的兩組峰為乙酯基的質子吸收峰;各個氫的積分面積與應有的氫原子數目一致。IR譜中出現所有基團的特征吸收峰。

3 結語

本文設計合成了2個羥基喹啉羧酸酯類化合物，與原來的合成路線相比較，具有合成路線短，原料易得，操作步驟簡單等優點。本論文的研究結果，為進一步設計合成相關喹唑啉酮類抗球蟲化合物、詳細研究結構與活性的關系，提供了一定的基礎。

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［3］ 孫鳳青，王豪舉，陳力平.雞球蟲耐藥性及綜合防治措施［J］.黑龍江畜牧獸醫，2004，(6):41-42.

［4］ Chapman H D.Evaluation of the efficacy of anticoccidial drugs against Eimeria species in the fowl［J］.Int JPara，1998，28:1141-1144.

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［6］ 喬彥良，李麗杰.抗球蟲新藥——癸氧喹酯，中國動物保健，2008(11):114-115.

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［8］ 嚴春蓉，徐慧遠，羅 娟，等.6-芳甲氧基-7-甲基-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯類化合物的合成及抗球蟲活性研究［J］.化學研究與應用，2012，24(5): 578-580.

［9］ 王玉良，陳 華.有機化學實驗［M］.北京:化學工業出版社，2009:90-91.

Synthesis of Hydroxyl Quinoline carboxylate Derivatives

XIN Ying，WANG Hong-li，CHEN Feng-lei，CHEN Li
(College of Pharmaecutical，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China)

Base on the relations between the anticoccidial activity and the structure of compounds in other literatures，two hydroxyl quinoline carboxylate derivatives are synthesized，some significant results are otained about the synthesis of hydroxyl quinolinecarboxylate compounds.

hydroxyl quinolinecarboxylate;synthesis;anticoccidial activity

TQ463.5

A

1003-3467(2014)05-0031-03

2014-03-02

四川省教育廳資助科研項目(11ZB171)

辛 瑩(1977-)，女，副教授，主要研究方向為有機合成及結構改性，電話:15528110201。

·生產與實踐·